自闭症谱系障碍(ASD)是一组具有显著遗传和表异质性的神经发育疾病。自闭症最明显的特征之一是相关行为症状的多样性。尽管最近在了解自闭症谱系障碍遗传学方面取得了进展，但表型异质性的本质还不清楚。几十年来，该病的异质起源一直困扰着科学家、医生和受影响的家庭。
在最近的研究中，哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的研究人员在了解新生突然突变的自闭症认知和行为多样性的生物学机制方面迈出了重要一步。这些突变发生在父母的生殖细胞中，通常会严重破坏靶基因的功能。几乎5%的孤独症病例和20%的临床病例是由新生切断突变引起的。
同样的外表，同样的症状。
在这项研究中，Vitkup及其同事AndrewH.Chiang、Jonathanchang和jiaaoWang分析了2500多名自闭症患者的遗传和临床数据，重点关注切断突变引起的病例。
研究人员在比较随机配对的自闭症儿童时，发现他们的非语言、语言和整体智商平均差异超过30分。同一个基因切割突变的孩子也表现出类似的差异。
但研究人员对同一基因同一外显突变影响的自闭症儿童，智商差异不足10分，与智商测量误差相当。研究人员在其他多个分数中观察到非常相似的模式，分数表示孩子的交流、社交和运动技能。
Vitkup表示，在自闭症相关的切断突变中，通常是外观明显而不是基因整体，而是影响的功能部门。
更严重的症状与常用的外显有关。
研究人员证实，自闭症的行为和认知严重性与基因转录中使用的靶向外显示的可能性成正比，使用频率越高，外显突变的影响越严重。当突变发生在同一显时，其表现水平的变化特别相似，导致相似的临床结果。
研究结果汇总。
影响同一基因的可能基因破坏(LGD)的新生突变往往导致本质上不同的ASD表。但而，研究发现，在不相关的自闭症谱系障碍患者中，同一外显切割突变往往会引起惊人的智能手表。在两个独立的先证队列和其他几个重要的ASD相关表中观察到类似的模式。
研究表明，产前和产后倾向的外观分别导致低智商和高智商的ASD病例。这些结果表明，外观不是基因，而是有效的表面影响单位。观察到的表格模式可能是由切异体无意义介导的衰变(NMD)引起的，自闭症表格通常是由整体基因量轻(15-30%)的减少引起的。
复发突变的ASD基因可以用一个参数来表现，即表剂量敏感(PDS)，该参数量化了基因剂量变化与特定疾病表剂变化的关系。研究进一步证明了多种人体组织中外显子LGDs与基因表达变化的类似关系。因此，在其他人类遗传疾病中也可能观察到类似的表格模式。
该研究在线发表在《分子精神病学》杂志上。
研究评论。
被破坏的基因引起的自闭症谱系障碍代表了该病的比较简单的遗传类型。科学家们多年来一直在努力解决的困惑现象之一就是，即使切断突变发生在同一个基因上，也会给孩子带来各种症状和行为模式。
这项新研究表明，自闭症症状的严重程度通常取决于基因中哪些特定功能单元是突变的目标。
哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的系统生物学和生物医学信息学副教授，该研究的领导者DennisVitkup博士表示:事实证明，我们对自闭症基因突变方式和位置的研究还不够深入。
人类基因类似于其他核心生物的基因，由被称为外显子的独立代码机构组成，这些代码机构往往以不同的组合连接，跨越组织和发展阶段。Vitkup表示，经过更仔细的检查，我们发现同一外部显示中有突变切断的不同儿童有惊人的行为症状和障碍。
对精准医学的启示。
这项研究可能对正确的医学具有重要意义。诊断和预后试验现在可以特别注意切断突变影响的特定外表。
研究还提出了减轻自闭症切割突变的治疗方法。Vitkup表示，数百种目标自闭症基因很难开发成千上万种突变药物，但我们的研究表明，行为异常通常来自目标基因量相对较小的下降。使用CRISPR等新型分子工具，可以增加不受影响的基因文案表现，至少可以部分补偿这些基因损害。
参考文献。
AndrewH。Chiangetal、Exonsunitsoffichiatry(2020)。DOI:10。1038/s41380-020-00876-3。
微信客服
微信公众号
