资讯分类导航:
微信扫一扫分享
文章来源:【公众号】brainnews;ID号:brainnews
并行处理回路被认为可以极大地扩展神经系统的网络功能。已经提出了大细胞和小细胞的催产素(OT)神经元可以服务于社会信息处理的两个并行流,这些流允许单个分子编码多种不同的行为学上不同的行为。自闭症谱系障碍是一种神经发育疾病,其特征是社交互动中特定领域的障碍,用于社会信息处理的并行回路的存在对于理解自闭症谱系障碍(ASD)的发病机理将具有重大意义。
2020年10月27日,来自约翰霍普金斯大学的EastmanMLewis等人,在《Neuron》上在线发表了一篇题为“ParallelSocialInformationProcessingCircuitsAreDifferentiallyImpactedinAutism”的文章,提供了雄性小鼠中大细胞和小细胞催产素(OT)神经元的首个全面表征,确定了小细胞OT神经元在ASD发病机理中的关键作用,并首次揭示了催产素途径特异的致病机制可解释广泛的自闭症病因中的社会障碍。
大细胞和小细胞OT神经元
催产素神经元分为大细胞和小细胞两种亚型。
首先,Eastman等人使用逆行示踪的方法对小鼠脑室旁核(PVN)内OT神经元亚型的比例和分布进行定量分析。结果表明,在PVN中,有66%的OT神经元是巨细胞的,而34%的OT神经元是小细胞的。大细胞OT神经元主要定位在PVN的头端部,而小细胞OT神经元则集中在PVN的尾部。对OT神经元中的大细胞和小细胞电生理学特征进行检测表明了电生理和解剖学分类系统的近乎完美的一致。
然后,使用高分辨率的全长测序技术,在通过分子技术富集了OT神经元的样本中,确定了OT神经元的两种截然不同的转录亚型。通过跨两个独立的区别特征(投射靶标和线粒体密度)交叉验证这些转录谱,这些研究首次建立了用于区分大细胞和小细胞OT神经元亚型的转录特征。
接着,利用高分辨率的转录数据鉴定出181个在巨细胞和小细胞OT细胞之间具有显着差异表达的基因,这为大细胞和小细胞OT神经元的功能基因组学铺平了道路。
在Fmr1-KOASD模型小鼠中,同伴而非亲子社交依恋被破坏
孤独症的社会动机理论认为,同伴社会奖励学习的基本缺陷可以解释孤独症临床表现的所有特征性行为缺陷。同龄人,可卡因和父母社会条件位置偏好(CPP)实验表明,与野生型(WT)相比,Fmr1KO小鼠的同龄人社交CPP(sCPP)明显受损,而WT和Fmr1KO小鼠均表现出显著的可卡因CPP(cCPP)以及父母CPP(aCPP)。
此外,Fmr1-KO小鼠在社会奖励方面表现出损伤,但在药物奖励方面没有,在子女的依恋关系中没有表现出明显的损伤。综上,Fmr1KO小鼠的社会奖励学习障碍是特定领域的,并且仅限于同龄人的社会依恋。
小细胞OT神经元在ASD发病机制中的关键作用
Fmr1-KO小鼠的同伴sCPP受损概括了先前报道的NAc中OT受体阻断或消融的后果,增加了这些表型具有重叠机制的可能性。采用一种定性鉴定从PVN到VTA的大细胞和小细胞OT神经元投射的解剖学方法,结合免疫组化和电生理实验,将NAc鉴定为在雄性小鼠中仅接受小细胞OTergic输入的大脑区域。
进一步,使用条件性(Cre依赖性)Fmr1-KO小鼠发现同伴社交奖励学习需要持续的Fmr1功能,并且Fmr1同伴社交奖励学习需要特定于OT的神经元投射到NAc,并且是小细胞而不是大细胞OT神经元。
此外,Eastman等人试图确定这种在脆弱X中的致病机制是否可以推广到其他ASD病因。对ASD风险基因和FMRP结合伴侣进行了基因集富集分析显示,在这两种情况下,相对于大细胞OT神经元,基因在小细胞中都显著富集。对精神分裂症,阿尔茨海默氏病和2型糖尿病的风险基因进行分析,显示这些基因在大细胞或小细胞OT神经元中均未显著富集。
十多年来,对ASD发病机理的研究主要集中在基于ASD是“突触病”的假设的基础上理解统一的生化机制。这一假说的一个隐含假设是,识别大脑中任何地方的突触表型可以洞察疾病的发病机制。这项研究结果提供了证据,表明ASD中社交障碍的发病机制可以通过病理学框架得到更好的理解,即亚型特异性的差异使得特定神经元群体容易受到遗传损伤。
重要的是,遗传关联研究忽视了这种机制上的联系,这强调了采用神经生物学方法来治疗疾病的重要性,而不是只考虑遗传因素。此外,这些项研究描绘了一个新的并行处理的例子,它使得一个单一的肽能够编码多种多样的社会行为,显著地扩展了社交大脑的网络能力,这将为理解支配社会性大脑回路组织的普遍模式奠定基础。
文献来源:
LewisEM,Stein-O'BrienGL,PatinoAV,NardouR,GrossmanCD,BrownM,BangamwaboB,NdiayeN,GiovinazzoD,DardaniI,JiangC,GoffLA,DölenG.ParallelSocialInformationProcessingCircuitsAreDifferentiallyImpactedinAutism.Neuron.2020Oct27:S0896-6273(20)30770-4.doi:10.1016/j.neuron.2020.10.002.Epubaheadofprint.PMID:33113347.
作者信息
编译作者:Pika(brainnews创作团队)
校审:Simon(brainnews编辑部)
2021-04-03
2020-10-07
2021-07-01
2023-01-01
2023-03-09
2023-03-23
2020-10-07
2022-11-03
2023-10-25
2020-12-02
2023-10-12
2022-11-04
2021-09-30
2020-05-11
2020-07-20
2020-06-27
2023-11-29
2023-05-31
2024-02-27
2024-03-28
2023-07-10
2023-07-10
2023-07-10
2023-07-10
2023-12-21
2023-08-05
扫码拨打
在线咨询
微信客服
微信公众号