自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍疾病，其核心症状是社会交往和沟通能力受损，以及重复刻板行为等；WHO数据显示，全球儿童的ASD发病率是1/160，然而其发病机制尚不清楚,亦无有效的治疗药物。
以往的研究工作主要集中于神经元在自闭症发病中的作用，但近来一些证据提示星形胶质细胞功能异常可能也在自闭症发病中发挥重要的作用。比如，自闭症患者尸检结果和动物模型上均发现星形胶质细胞标记物GFAP、S100β、AQP-4、connexin43、EAAT1等的表达水平发生改变。特别是，源自自闭症患者诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞会损害培养神经元的发育和功能；而源自正常人诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞则可以挽救培养ASD患者神经元的形态和功能缺陷。这些发现提示星形胶质细胞可能参与自闭症的病理过程。然而，目前尚不清楚星形胶质细胞功能障碍与自闭症之间的因果关系。
近日，南方医科大学高天明教授团队在NatureCommunications杂志上发表了题为Impairedcalciumsignalinginastrocytesmodulatesautismspectrumdisorder-likebehaviorsinmice的研究论文，探讨了星形胶质细胞在自闭症发病中的作用并对其分子机制进行了深入研究。
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，越来越多的证据表明其在调控脑功能中具有举足轻重的作用。星形胶质细胞激活主要表现为由三磷酸肌醇2型受体（IP3R2）介导的胞内钙信号增加，而IP3R2基因突变与自闭症相关，但是目前并不清楚IP3R2缺陷引起的星形胶质细胞障碍是否参与自闭症的病理过程。
作者利用基因敲除技术，制备了IP3R2全身敲除小鼠（KO）和星形胶质细胞条件敲除性敲除小鼠（cKO），并进行行为学筛查，结果发现KO和cKO小鼠均表现出星形胶质细胞钙信号异常以及自闭症的核心症状，即社交功能受损和重复刻板行为。同时，利用AAV病毒特异性敲低前额叶皮层星形胶质细胞的IP3R2受体后，小鼠也表现出类似的细胞和行为异常。以上证据说明，星形胶质细胞功能异常参与自闭样行为的发生发展。
在机制的探究中，作者通过微透析、细胞培养和新型ATP探针等技术，确定了星形胶质细胞释放的ATP减少可能是自闭样行为产生的原因。外源性给予ATP可以逆转动物的自闭样行为，表明星形胶质细胞ATP释放异常是自闭症发生的重要环节。
作者对KO和cKO小鼠进行电生理检查，发现两种基因敲除鼠的内侧前额叶皮层的GABA能突触传递受损，而谷氨酸能突触传递不受影响，受损的GABA能突触传递可以被ATP逆转，并且GABA受体激动剂也可改善动物的自闭样行为。进一步通过病毒学的手段干预ATP的受体P2X2，发现敲低P2X2受体不仅阻断了ATP对GABA能突触传递的改善作用，而且还阻断了ATP对自闭样行为的治疗作用。以上结果说明，ATP通过P2X2受体调控GABA能突触传递及自闭样行为。
综上，该研究首次报道了星形胶质细胞参与自闭症的发生，其机制是星形胶质细胞释放的ATP减少通过P2X2受体使GABA能突触传递减弱，进而导致自闭症发生。抑郁症与自闭症是高度共患病，结合该团队之前的报道-星形胶质细胞来源的ATP介导抑郁症的发生（Caoetal.,NatMed2013），提示该病理机制可能为这两种疾病共享，并且，针对此靶点研发的药物有望达到治疗两种疾病的效果。
延伸阅读
2020年1月10日，南方医科大学基础医学院高天明教授领衔团队“抑郁症发病新机理及抗抑郁新靶点的研究”荣获国家自然科学奖二等奖。获奖成果完成人包括高天明、朱东亚、曹鹏、朱心红、曹雄。该项目提出了抑郁症发病新假说，并为快速抗抑郁药的研发提供了新靶点。
抑郁症是最为常见的精神疾病，终身患病率为12-20%；据WHO预计，到2030年抑郁症将位列疾病总负担的首位，已成为严重的公共卫生问题。但目前对抑郁症的发病机理仍不清楚，临床上抗抑郁药多存在用药依从性差、有效率低、副作用大及停药后高复发率等问题。因此，揭示其发病新机理，寻找更理想的抗抑郁新靶点是当前抑郁症研究领域的关键科学问题。
以往国际上对抑郁症的研究主要集中于单胺能神经递质系统，而该项目从新的视角入手，深入系统地研究了抑郁症的发病新机理以及抗抑郁新药靶。获得了系列原创性成果：
该系列研究的8篇代表性论文发表在Science、NatMed（2篇）、NatNeurosci、PNAS（2篇）等国际著名杂志上，被正面他引775次。
南方医科大学精神健康研究院主要从事脑认知与行为的基础研究和重大精神疾病防治的转化研究。
（来源：脑科学世界）
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