自闭症的生物标记——自闭症的遗传机制还是特质表象

文章来源：【公众号】小丫丫自闭症；ID号：xiaoyaya-autism

AllaKatsnelson

纽约自由科普作家

JohnConstantino

圣路易斯华盛顿大学教授

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导  读

早在1977年，第一篇自闭症的双胞胎研究，就证明了自闭症的生物学基础，彻底地推翻了之前臭名昭著的“冰箱妈妈”假说。由此，寻找自闭症的生物学机制，寻找生物学标记物，一直是科学界的追求。如果能找到生物标记物，那么对自闭症的早期客观诊断、寻找自闭症儿童的合适的教育方式，将有重要的意义。

然而，圣路易斯华盛顿大学的精神病学教授，JohnConstantino领导的自闭症双胞胎研究发现，即使是同卵双胞胎，他们的自闭症特质严重程度也不尽相同。这一发现，让生物学机制和生物标记物的研究变得复杂了很多。

本文是JohnConstantino教授与Spectrum网站的访谈，指出了遗传性自闭症与新生变异造成的自闭症之间的区别，以及在自闭症生物标记物研究中的意义。

——美国丫丫爸爸

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前  言

自闭症最普通的形式——也就是除罕见遗传综合征之外的自闭症形式——具有很强的遗传性。尽管生物学基础很明显，但是对自闭症生物标记物的寻找，却由于自闭症的多样性而困难重重。如果能够找到生物标记物，将大大有助于提高诊断的准确度，进行预后跟踪以及寻找新的教育方法。

密苏里州圣路易斯市华盛顿大学精神病学教授约翰-康斯坦丁诺（JohnConstantino）认为，部分原因可能是自闭症的生物学因素，与决定自闭症严重程度的因素不尽相同。

康斯坦丁诺在4月发表在《分子自闭症》上的一篇评论文章中，提出了一种新的方法，来区分不同亚型自闭症的生物标记物。他认为，为了找到自闭症机制的生物学标记物，研究人员在作诊断之前，必须研究他们的行为特质——他们不仅需要研究自闭症人士本身，还需要研究普通人群。

在接受采访时，康斯坦丁诺谈到了自闭症的"生物标记物难题"，以及怎样才能更好地找到生物标记物。

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Spectrum:研究人员一般如何定义和寻找自闭症的生物标记物，会遇见什么困难？

约翰-康斯坦丁诺：生物标记物是将生物学上的特征——例如，基因和DNA水平的变异，神经影像中观察到的大脑特征或血清标记物——与神经精神特质或结果联系起来。一个特质可能是自闭症的诊断标准，也可能代表自闭症的严重程度。但困难的是，生物标记物到底代表的是自闭症的成因，还是自闭症给人带来的影响？

根据我们对同卵双胞胎和他们的家庭的研究，生物标记物到底代表着自闭症的生物学机制，还是自闭症带来的影响，研究人员往往对此模拟两可。因而，当研究人员确定了一个生物标记物时，要想确定它到底代表了机制还是影响，不是那么简单。

（Spectrum，约翰-康斯坦丁诺，以下简称S，JC）

S：你的研究是如何解决这个潜在问题的？

JC：这个故事可以追溯到我们2017年发表的一篇论文。埃默里大学的同事们发现，在自闭症儿童的兄弟姐妹中，他们婴幼儿期缺乏社交性的眼神对视，强烈地预示他们会有自闭症。对普通双胞胎的社交性眼神进行分析，我们发现这个生物标记物具有极高的遗传性——在对没有自闭症儿童的兄弟姐妹进行预测时，缺乏社交性的眼神对视这一生物标记物同样适用。这表明，缺乏社交性的眼神对视是高度遗传的，可能是造成自闭症的必要因素，但并不充分。

因此，我们开始思考，是否还存在其他因素，能够与缺乏社交性的眼神对视这个特质相互作用，从而造成自闭症。我们发现，在自闭症的核心症状表现明显之前，还有三个因素可以被预测自闭症：父母遗传给孩子的类自闭症特质，婴儿期注意力缺陷多动症（ADHD）的迹象，以及看起来很细微的运动障碍。这四个因素具有高度的遗传性，并且相互独立，没有重叠。

S:为什么这很重要？

JC：如果多种特质都是遗传的，但是，在流行病学研究中没有发现它们之间的相关性，那么，这些特质很可能源自于不同的遗传基因。在更广泛的人群中调查了这四个因素，我们发现这几个因素合起来决定了一个婴儿60%的“类自闭症样行为”。同时，这些因素也能预测不同家庭中，有类似的自闭症诊断率。但是，另外的40%可能表明，我们忽略了一些其他重要因素。但我们认为，这些不同遗传性因素的某些特定组合——特别是相当严重的情况下——就会造成自闭症。用这种模型来预测自闭症，就是我们希望科学家能够深入研究的。

S:根据这个模型，当自闭症特质已经明显表现出来后，会怎么样呢？这对生物标记物的发现有什么意义？

JC：这就是整个故事的第二部分。在同卵双胞胎中，当一个孩子有自闭症时，95%的可能另一个孩子也会有自闭症。但令我们惊讶的是，他们的自闭症特质严重程度却不尽相同。同时，相关性研究表明，同卵双胞胎之间的自闭症机制，只有5%到10%是相同的。尽管之前有研究已经指出了这一点，但在自闭症的遗传研究中，没有人考虑过这些现象。一般的双胞胎研究中，很少对他们的自闭症严重程度进行量化。一般来说，同卵双胞胎的学习环境因素是一样的，但是如果他们在某个特质上有明显差异时，我们就必须追溯他们的的环境因素是否有某些差异。

S:这些差异可能是什么？

JC：有三因素可能造成同卵双胞胎的自闭症特质差异：1.测量误差；2.偶发但是有高度影响事件——例如，围产期中风，或虐待儿童；3.随机影响——随机的、微小的事件，这些事件可能对大部分人没有影响，但在一个神经发育障碍人身上的影响可能就无法忽略。这就像在错误的时间，吹来的一阵风，让你的大脑朝X方向而不是Y方向发展，但是原因是什么，并不清楚。我们认为，当大脑因为自闭症等障碍而变得易受影响时，随机的事件对大脑的发展就会有很大的影响。我们对同卵双胞胎研究表明，孩子的自闭症严重程度多多少少都有偶然性，随着孩子年龄的增长，严重程度的差异会逐渐累积放大。

S:对致力于寻找自闭症生物标记物的研究人员，您有何建议？

JC：首先，我们应该把遗传性、家族性自闭症和新生突变引起的自闭症区分开来。新生突变不具有遗传性，很多时候伴随有智力障碍。而遗传性自闭症大多数情况下，不伴随智力发育障碍。因而，我们希望，在研究样本中把遗传性（多重性）和偶发性（单一性）进行区分，它们很可能代表了不同的自闭症形成机制。遗传性自闭症应该是自闭症中最普遍的形式。

其次，如果生物标记物能够体现遗传性自闭症的生物学机制，这个生物标记物对提前预测自闭症的可能性（在自闭症特质完全体现出来之前）就具有重大的意义。在自闭症特质明显表现出来之后找到的生物标记物，可能就不代表自闭症的生物学机制。同时，自闭症的生物标记物研究中，不应该仅仅局限于已经有自闭症儿童的家庭，而是应该对更广泛的家庭中进行研究。

最后，在自闭症儿童和普通发育儿童进行对照研究时，两组儿童应该处于相同的发育水平——只是普通儿童没有明显的自闭症特质。其实，大多数对照组儿童都多多少少具有某些与自闭症相关的特质，也可能有一定的自闭症风险——当然，可能性也许是70%而不是95%。在研究中，如果不对这些特质进行测量或者控制，就会削弱统计上的意义，得到的生物标记物可能就无法区分实验组和对照组。

原文发表于美国西蒙基金会网站，小丫丫自闭症项目获得该网站授权翻译，声明如下：

原文链接：https://www.spectrumnews.org/opinion/qa-with-john-constantino-solving-the-biomarker-conundrum/

翻译：丫丫爸爸

校稿：上海笼妈

文案校对：桂林毛豆妈，桂林泡泡妈

版式编辑：上海洋洋妈