倒退型孤独症与早期金属暴露

文章来源：【公众号】自闭症医学进展；ID号：woniubbhealth

下文是美国研究者RichardFrye2020年发表在TranslationalPsychiatry杂志上的题为Earlylifemetalexposuredysregulatescellularbioenergeticsinchildrenwithregressiveautismspectrumdisorder的文章。

研究背景

孤独症谱系障碍是一组以行为异常为特征的疾病，同时存在生理功能的障碍。研究显示单基因遗传和染色体异常只能解释其中一小部分的孤独症病例，孤独症更可能是一种遗传与环境相互作用引起的疾病。

尽管流行病学上显示很多环境因素与孤独症相关，但是这些环境因素的作用机制是不清楚的。常见的环境毒物有空气污染物如PM2.5，与孤独症相关的营养物质有叶酸、维生素A、D、谷胱甘肽等。

研究显示生命早期的金属物质暴露可能是孤独症的一个危险因素。铅暴露与神经发育障碍相关，包括行为问题、学习缺陷、智力障碍和孤独症。其他金属比如锌、铜和锰是代谢系统和神经发育所必须的，但是过量蓄积也可能有毒性作用。早期金属暴露相关的研究一个巨大的进步就是可以通过测量乳牙的金属含量估计早期金属暴露水平。

尽管金属暴露是神经发育障碍的一个危险因素，但是金属暴露影响神经系统的具体机制还不明确。一个重要的机制是环境因素会影响孤独症患者的线粒体代谢功能，约30-50%孤独症个体表现出线粒体功能障碍。更重要的是，大部分线粒体功能障碍的孤独症儿童没有遗传突变，这显示线粒体功能改变可能不是遗传突变导致的而是环境因素诱导的。

倒退型孤独症约占患儿的1/3。在这个研究中，研究者测量了毒性和营养金属在研究对象乳牙中的水平以确定金属暴露是否与孤独症儿童生物能量代谢改变存在长期的关系。由于线粒体对环境因素非常敏感并且线粒体功能障碍与倒退型孤独症有关，研究者假设孕期及出生后暴露与金属会导致后续长期的线粒体功能障碍。

研究方法

研究对象：

招募了27名孤独症儿童，7名典型发育儿童测量了金属暴露情况；27名孤独症儿童还测量了线粒体呼吸功能和糖酵解功能。

神经发育和行为测量：

ClinicalEvaluationofLanguageFundamentals(CELF)-preschool-2,CELF-4/thePreschoolLanguageScale-5(PLS-5)，这两个量表测量语言功能；

VinelandAdaptiveBehaviorScale(VABS)2ndeditionSurveyInterviewForm，这个量表用于测量神经发育水平；

AberrantBehaviorChecklist(ABC)/SocialResponsivenessScale(SRS)，这两个量表用于测量孤独症行为症状。对于语言和神经发育水平测量得分越高表示功能越好；对于ABC和SRS量表，得分越低表示损伤越低。

围产期金属暴露水平测量：

测量乳牙不同结构中的铅、铬、镁、锰、铜、锌、锶、锡、钡的水平，乳牙中的不同结构可反映产前产后不同时期的金属水平。

生物能量代谢水平：

采集血液，测量线粒体电子传递链活性、糖酵解和脂肪酸氧化功能。

研究结果

研究者对比了孤独症儿童和典型发育儿童乳牙的金属暴露水平以及孤独症儿童和倒退型孤独症儿童的乳牙金属暴露水平。倒退和非倒退型孤独症儿童乳牙金属暴露水平没有显著性差异，然而与典型发育儿童相比，孤独症儿童有更低的镍、铜以及铜/锌比值。

线粒体氧化呼吸和产后金属暴露

结果显示镍和锶暴露与线粒体氧化呼吸水平存在相关性（但是当移除一个样本后显著性消失）。

糖酵解与产前金属暴露

研究结果显示生命早期的金属暴露可能会改变机体细胞糖酵解的速率，糖酵解是细胞在无氧或缺氧条件下获得能量的主要途径（线粒体则是在有氧环境下进行氧化供能），糖酵解速率的改变反映机体生物能量代谢可能失调，因此生命早期暴露于有毒金属和营养金属可能会对生物能量代谢造成长期的改变，导致疾病的发生或者个体对疾病的易感性增加。

糖酵解速率与产前乳牙中的锰和铅浓度存在相关性，锰和铅对糖酵解速率的影响取决于研究对象是否为倒退型。对于倒退型孤独症儿童来说，随着锰和铅的浓度增高，糖酵解的速率降低；但是对于非倒退型孤独症儿童来说，两者之间没有相关性。

糖酵解与产后金属暴露

糖酵解速率与出生后早期乳牙中锰和锡浓度存在相关性，锰和锡对糖酵解速率的影响同样取决于研究对象是否为倒退型，对于倒退型孤独症儿童来说，随着锰浓度的升高，糖酵解速率下降；然后对于非倒退型孤独症儿童来说，随着锡浓度的增高，糖酵解的速率升高。

行为表型与金属暴露的相关性

结果显示随着产前乳牙铜浓度及铜/锌比值的升高，语言和神经发育水平量表得分增加，儿童发育情况较好。

研究结论

尽管得到的是初步的结果，这个研究显示生命早期暴露于有毒金属或过高的营养金属会对生物能量代谢造成长期的改变，可能导致遗传易感性个体疾病的发生，孕期金属暴露与孤独症儿童及倒退型孤独症儿童的生物能量代谢改变相关，这表明孕期及出生后早期的金属水平可能对胎儿的线粒体功能和神经发育是至关重要的。

参考文献：

Frye RE, Cakir J, Rose S, et al. Early life metal exposure dysregulates cellular bioenergetics in children with regressive autism spectrum disorder. Transl Psychiatry. 2020;10(1):223. Published 2020 Jul 7. doi:10.1038/s41398-020-00905-3