Cell：肠道菌群作用被高估，自闭症患者的肠道菌群差异与自闭症关系不大

肠道微生物群（俗称肠道菌群）是近年来科研圈里热度很高的话题。随着越来越多的研究进展和媒体报道，人们对肠道菌群研究也开始出现不一样的看法。
研究肠道菌群的人觉得肠道菌群很“万能”，认为什么疾病都跟它有关；而更多的人则认为肠道菌群很“神奇”，甚至戏称肠道菌群是“玄学”，因此也在生物医学研究领域中开始流传 “机制难寻，肠道菌群”的调侃。
与其它许多疾病一样，既往的研究都认为，肠道菌群可能是自闭症谱系障碍（ASD）的发病机制之一。
然而，11月11日，发表在《细胞》Cell杂志上的研究颠覆了人们一直以来认为通过饮食、益生菌或粪便移植可能会改善症状的观点——这篇论文认为，不是肠道菌群影响了ASD行为，而是ASD患者的饮食行为驱动了他们肠道菌群的构成差异。
来自澳大利亚昆士兰大学根据澳大利亚自闭症生物库和昆士兰双胞胎青少年大脑项目的参与者进行了一项大型ASD粪便基因组学研究（n = 247）。其中包括99名ASD儿童、51名ASD儿童的兄弟姐妹以及97名正常儿童。文章图形摘要

结果显示，ASD症状与肠道菌群之间的直接关联几乎可以忽略不计。相反，ASD症状会导致饮食多样性较少、质量较差的饮食偏好，而后者反过来与肠道微生物丰度降低、粪便性质改变有关。
由此可见，肠道菌群与疾病之间的关系，或许正是大家常戏谑的“鸡与蛋之谜”。
肠道菌群与宿主的共生关系是我们生命的基本组织形式。肠道内有成千上万种微生物（不仅包括细菌，还包括病毒、真菌和古细菌），他们重约2公斤（人的大脑才1.4公斤）。这些微生物中有多达2000万个基因，为我们提供了20000个基因所无法比拟的基因组冲击力。
现代观点已经将人体看作是我们宿主自身与体内外聚集的微生物所构成的超级共生体，而微生物的基因组，被认为是存在于我们体细胞之外的第二基因组。肠道菌群参与食物成分的分解与转化，产生一系列调节性物质，参与宿主能量代谢、免疫调节和神经内分泌等多种生理活动。就连心脑血管疾病、代谢异常、心理疾病以及癌症等，都能从肠道微生态的失衡中找到原因。生物体与其肠道菌群之间的相互影响

同时，肠道还被称为“第二大脑”，有着丰富的肠神经系统，并通过迷走神经与大脑沟通。越来越多的证据表明，在一系列胃肠道（如肠易激综合征、炎症性肠病）和神经精神疾病（如抑郁症、ASD）中存在着大脑-肠道-微生物组的轴线，俗称“脑肠轴”。
所以大家都一致认为，肠道菌群相关研究在各个领域均受到重视，并将在未来疾病预防干预与慢性病管理中发挥巨大作用。
近年来，高通量测序技术及分析方法已广泛应用于肠道菌群研究，为人类了解自身健康与疾病打开了一扇窗。与此同时，尽管肠道菌群相关研究如火如荼，但研究质量参差不齐，研究方法标准不统一，研究结果差别巨大。而研究的类型也已经从描述性和关联性向因果性和机制性转变。
2006年，来自华盛顿大学基因组学中心的Jeffrey Gordon教授首次在《自然》Nature杂志上发表研究，证实通过对小鼠进行粪菌移植实验可影响和传递小鼠的肥胖表型。
之后的研究发现了肠道菌群参与宿主几乎所有疾病的局部和全身性生理、病理过程。肠道菌群研究不仅有助于更全面的揭示疾病的发生发展过程和机制，还促进了新型诊断和干预疗法的研发。
此后2007年，美国启动了人类微生物组计划（HMP），目标非常远大——通过新技术的利用去详细分析大量的微生物群落，得出的这些数据将改变我们对这些定居者在健康和疾病中所扮演的角色的理解。HMP

然而，随着结果的逐渐公布，研究者发现健康人的肠道菌群也存在很大的个体差异，可以是多种多样的组成方式。所有的数据中，并没有出现普遍性或者可以定义为正常标准的菌群出现。进一步来说，当我们分析特定患病人群和健康人群时，很难区分肠道菌群的差异是疾病的“因”，还是受疾病影响的“果”。
此外，尽管大量研究都或多或少证实肠道菌群对生物体健康的重要意义，但我们不能忘记物种、遗传、环境、生活方式等对健康与疾病都有巨大影响。这让我们不禁猜测，或许肠道菌群只是连接这些因素与疾病的中间一环，而非最本质的因素。
举个例子，美国知名微生态药物研发公司Synlogic 专注于研发治疗疾病的工程益生菌。2019年1月，Science子刊发表了该公司团队的最新成果——一种能将氨转化为 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020，已完成动物实验和1期临床，或能治疗尿素循环障碍以及肝性脑病相关的高血氨症。
由于结果十分喜人，该研究不仅登上了该期杂志封面，这波宣传也带动了公司股价的一度上涨。Synlogic 团队和很多专业人士都对这株菌会取得2期试验成功抱以期望。图源：Sci Transl Med
然而，好景不长，2019年7月中旬后，Synlogic公司股价直线下降。2019年9月更是跌破历史最低点。究其原因正是因为该公司在进一步开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期研究中，对 23名肝硬化和血氨升高的患者中进行了中期分析。结果提示，相对于安慰剂，没有证据表明SYNB1020治疗可以降低肝性脑病患者血氨或其他探索性终点的变化。随后，该公司宣布停止该菌株的后续开发。
这也从侧面提示我们，小鼠不是人的缩小版。即使登上了顶刊封面，但动物研究和人体试验之间存在着一条巨大的鸿沟，简单地把动物研究结果推导到人身上势必会导致试验的失败。而如何将结果进行转化，正是我们下一步努力的方向。
综上，肠道菌群并不是“无所不能”，也并不是“万金油”。与二代测序领域相比，人类肠道微生物组学、微生物组疗法尚处于起步阶段。这既是机遇，也是许多不确定性的来源。未来这个行业会走向何方，长路漫漫，让我们拭目以待！
参考资料
[1] Yap CX, et al. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 5:S0092-8674(21)01231-9. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015.
[2] Goldszmid RS, Trinchieri G. The price of immunity. Nat Immunol. 2012 Oct;13(10):932-8. doi: 10.1038/ni.2422.
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[4] Kurtz CB,et al. An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans. Sci Transl Med. 2019 Jan 16;11(475):eaau7975. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7975.
撰文 | Dr. Apathy
编辑 | Swagpp