粪菌移植的临床应用与挑战

粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）在治疗复发性的顽固艰难梭菌感染(Recurrent Clostridioides Difficile Infection,rCDI)中被广泛研究，是公认简单有效的治疗手段，近年来，其治疗潜力不仅仅局限于胃肠道疾病，也在其他与微生物相关的疾病中被不断挖掘。根据上报美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）的数据，过去2年中注册且目前正在进行的临床实验达到200多项。

然而，FMT背后的微生物学原理、活性成分的鉴定以及疗效的评定尚不能确定。为此，以香港中文大学肠道微生物研究中心Siew C Ng教授为首的来自亚太胃肠病学协会(APAGE)和亚太消化内窥镜学会(APSDE)的 16位专家针对近期FMT 领域的动态在香港举行了为期一天的圆桌会谈，在会上讨论总结了FMT治疗的科学依据以及将其运用到不同临床疾病需要考虑的几个关键因素并达成共识， 以指导未来FMT的研究和临床实践工作。该专家共识于10月14日发表在行业内顶级期刊《Gut》上。

专家们总结指出，FMT不仅能改变细菌的组成，还能在肠道真菌、病毒和细菌之间建立跨界平衡，促进微生物稳态的恢复。而受体微生物群的组成和功能差异造成了FMT治疗效果的不一致。此外，供体或者受体相关的生理和遗传因素对疗效也会产生影响。由于供体肠道菌群的分类学组成可能对FMT治疗艰难梭菌反复感染(Recurrent Clostridioides Difficile Infection,rCDI)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)的疗效产生影响。因此需要对供体微生物群恢复与每种疾病相关的特定代谢紊乱的能力做出评估，以达到有针对性的治疗。除此之外，对菌群的使用以及给药方法也必须合理设计和控制。

针对不同的疾病必须首先研究分析的与其相关联的微生物指标，从而制定特定的FMT方案。选择菌群时需要考虑的问题包括细菌群落的丰度、分类组成，是否进行抗生素预处理等等。而对超级受体（Super-donor）特征的进一步认识可以使得FMT法的配方更加优化。与此同时，药品制备以及给药方案是FMT长期存在的问题，相比传统的胃肠道给药方法，口服制剂不仅具有非侵入性，也使得病人心里上更容易接受，因此对更好的管理疾病起着重要作用，也是未来研发的方向。

本文将从该共识出发，深入介绍FMT相关背景知识、其在医学界的应用现状以及面临的问题。

什么是FMT？

FMT是指将含有粪便物的溶液从健康供体转移到受体的肠道内从而直接改变其肠道菌群组成，达到重建肠道微生物群平衡的目的，为治疗疾病提供帮助。据估计，人体内大约有10-1000万亿个微生物细胞，大部分分布在肠道。而且人体的肠道菌群多样化程度最高，包括大约1100个常见物种，并且由于性别种族年龄不同具有个体差异。每个个体中至少包括160个物种，其组成受到人体健康状况以及各种内外环境因素的影响，例如饮食和药物，尤其是抗生素的使用。此外，并且这些微生物可以在受到短暂伤害时候自主调节，因而它们的性状可以预示人体健康。研究已经证实，某些微生物群在人体代谢、内分泌信号的传递以及大脑功能中起着重要作用。

FMT的起源和发展

有史可循的首例FMT发生在14世纪的中国，东晋时期的医学家葛洪将被称其为“黄龙汤”的粪水治疗严重腹泻的病人。经过多年的实践，明朝的李时珍在《本草纲目》中详细记载了使用粪水治疗腹泻、便秘以及腹痛等胃肠道疾病。而在现代医学史上，真正将FMT作为治疗方法并写成文献发生在1958年，来自美国科罗拉多的医生Ben Eiseman和他的同事们成功用其治疗伪膜性肠炎（Pseudomembranous Colitis）。此后，FMT正式进入主流医学。1989年，Borody等人在一个45岁患有顽固性溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）男性体内首次实施了“肠道微菌置换”并取得了持久的功效。

2013年，一组通过十二指肠灌注供体粪便治疗艰难梭菌反复感染(Recurrent Clostridioides Difficile Infection,rCDI)随机临床实验取得了比单用抗生素更好的疗效，解决了长久困扰当时美国各大医院的难题。与该疾病相关的C. difficile是一种革兰氏阳性、专性厌氧的梭状芽孢杆菌，它通过形成坚固的牙孢停留在肠道中，即使长期使用抗生素，也能持续地在肠道产生毒素，严重破坏结肠生理机能，造成病人腹泻直至引发危及生命的伪膜性结肠炎，是最常见的医院获得性感染之一。

据估计，美国每年有约50万人感染CDI，导致 2.9万人死亡。2009年数据表明，CDI在急诊中造成年经济损失达48亿美元。由于其严重的社会危害性，FMT对其成功的临床运用受到广泛关注。FMT成功治疗CDI的案例此后被不断证实，治愈率甚至达到了87%-90%，远远高于仅能达到20%~30%的传统抗生素疗法。这是因为抗生素治疗一大弊端在于导致菌群失调，而且艰难梭菌往往表现出较强的抗药性，抗生素不但难以根除，有相当比例的患者在首次用抗生素疗法治愈后仍会复发。

2011年，由一些临床医生组成的工作组在用FMT临床治疗CDI上达成了一致：FMT应被用于对传统抗生素治疗CDI无效或者死亡率发生较高之时。对于中度CDI患者，当对其采用标准疗法至少1周后依然无效时予以考虑；对于重度CDI患者，当抗生素治疗后48小时依然无效时予以考虑。由于FMT法的突破性疗效， 2013年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准将FMT写入rCDI标准疗法指导手册。

目前FMT应用的第二大领域是对炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)的治疗， 包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC) ）以及克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。越来越多的调查报告和临床实验数据显示该方法有望成为对抗IBD的主力。系统性疾病是消化道系统的慢性炎症，尽管起始于肠道，也会在影响肠道外其他器官（Extraintestinal manifestations）,比如关节、骨骼、肾脏以及肝脏等，因此是累及全身的系统性疾病。发病时候患者会呈现腹泻、头晕、体重下降、食欲下降、高烧以及腹部疼痛。该病是多因素作用下的疾病，但确切的病理机制还未知，研究发现一些人群具有对该病的基因易感性，其体内容易发生肠道菌群失调，上皮细胞组织以及免疫系统的失常。有假说提出IBD是由于一些共生的微生物对肠粘膜相关淋巴组织的持续性不当的抗原激发导致，而在一些病人中采用抗生素疗法能够缓解炎症并减轻疾病症状也为该假说提供了支持。

由于FMT具有重建肠道菌群平衡的作用，因而其对IBD的功效被广泛研究。最近一项系统调查应对18个用FMT治疗IBD的临床案列进行了Meta分析，这项包含122个样本的调查显示，FMT可以有效缓解36.3%的病人症状。分组分析进一步表明FMT对于CD疗效胜于UC，其缓和率分别是60.5%以及22%，而且对年轻CD患者更加有效，缓和率达到了64.1%。然而，相比FMT对于治疗CDI惊人高的疗效（90%），FMT在IBD领域的应用还没有很普及，这跟IBD本身是个多病理因素共同作用的结果有关。而且近期报道的随机对照实验结果的不一致以及在受试者中出现的副作用使得进一步研究变得很有必要。

除了常见的IBD，FMT还被尝试用于治疗功能性胃病( Functional Gastrointestinal Disorders, FGID)。FGID是一种胃肠综合症，该病没有明显的解剖学或者生化特征。肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是FGID最常见的形式，按照主要疾病特征可将其划分为四个亚型: IBS-D 型以腹泻为特征；IBS-C型以便秘为特征；IBS-U型以腹泻便秘交替为特征；最后一类IBS-U则是未分类者。一个以45人为样本的临床实验证明给长期便秘患者实施FMT，89%的人症状立即缓解并且60%的人疗效持续了9-19个月不等。在另一个实验中，13名IBS患者（9名IBS-D,3名IBS-C,1名IBS-M）被灌注了FMT，70%的人在6-18个月内症状都得以减轻。然而，用FMT治疗FGID的案例毕竟还是少数，其效果有待大规模临床实验证实。2019年的中国慢性便秘专家达成的共识意见也提到，FMT用于治疗慢性便秘尚存在许多有待研究的问题，目前仅限于研究，不宜作为常规手段用于临床治疗。

随着人们对各种疾病机制的不断探究, 肠道菌群异常被发现与很多非肠道疾病相关，使得FMT的应用更外广泛。最具代表性的是肥胖（Obesity）和以肥胖、高血压、血脂异常以及高血糖为特征的代谢综合征（Metabolic Syndrome）。主流理论认为肠道微生物和小肠细胞之间的互动会影响其对于各类生物信号的感知和释放从而激发一系列异常调节通路。而肥胖患者体内的小肠细胞由于从食物中获得过度的能量，引发微生物释放特别的信号造成小肠细胞基因被重新调控，增加了小肠上皮通透性以及活性分子的释放甚至会引发感染。另外，一些菌群的消失也会导致分解复杂碳水化合物的酶含量增加，使细胞中能量增加进而加剧了肥胖。

宏基因组学研究还将肥胖者与瘦者的肠道微生物群特征进行比较，结果发现其肠道中含量最高的两种菌门即厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例不一，而肥胖者中二者比值较高，导致他们能更有效吸收食物中的热量。而另一个在小鼠体内的实验证明肠道微生物丰度高的小鼠患肥胖症的几率较低。最新一个随机双盲实验将瘦者的粪便移植到代谢综合征患者体内，结果显著增加了后者肠道菌群多样化以及能够产生丁酸盐细菌的数量。另一方面，这个实验说明了肠道微生物与体重增加有关系，使得体重指数BMI成为FMT供体选择的一个要素。

FMT治疗流程和途径

FMT治疗的流程大体包括了健康供体的筛选，对粪便进行纯化以获得菌液并保存，再以一定途径送达到患者肠中。按照粪便状态可分为发酵、新鲜和冻存三种形式。虽然冻存有利于建立粪菌库体统以及异地救治，但是冻存同时会导致大量细菌死亡，影响治疗效果。

而粪菌给入途径分为上消化道、中消化道、下消化道三种途径。上消化道途径主要指口服粪菌胶囊，具有非侵入性以及病人接受度高的优点；而中消化道途径主要包括通过鼻胃管、鼻空肠管以及鼻十二指肠管，特别适用于结肠发炎的病人。但是插管会造成病人不适并且该途径不能对病人肠粘膜进行评估以及收集组织样本；下消化道途径主要包括结肠镜和保留灌肠。与插管相比降低了患者不适，并且由于术前需要进行肠道清洁，可以定位结肠情况，并且将有益菌群送往靶向部位。但缺点是只能在结肠远端灌注。

目前对FMT需要的粪菌数量无统一标准，治疗频次决定于不同疾病。虽然一些研究试图证明某一种给药途径会优于另一种，目前尚无定论。医生应针对患者的不同情况和各种途径的特点选择其最合适的输入途径。

FMT面临的主要问题

目前FMT在临床的应用研究主要还是在rCDI治疗上，虽然是被公认的安全有效的方法，还是有少部分副作用被提出。此外，FMT的长期效力还不能被衡量。由于对其作用机制尚不清楚以及给药途径的不同，治疗结果不一致的情况也有发生。由于移植他人粪便具有一定的风险性，如供者体内的病毒、致病菌以及受体接受度差异等，需要一套完整的体系对其从制备到给药予以监管。

目前，世界范围内各个国家都有自己的监管政策。例如，美国的FDA已经批准将粪便作为一种生物制剂（Biological Product）并且认可FMT相应药物可用于对疾病的预防以及影响人体功能。然而，医生在给非rCDI病人FMT前必须提交新药调查申请（Investigational New Drug Application，IND）。加拿大卫生部（Health Canada）也认为粪便是一种新型生物药物并要求所有临床实验通过审批后再进行以确保其安全和质量合格。在英国，FMT也被批准是用于治疗CDI的有效安全药物。但是由于将FMT用于其他疾病的治疗还没有定论，因而实验者必须在实验前对其作用、风险、过程进行详细解释并获得受试者同意书。此外，病人和医生有权知道粪便来源以及其供体健康情况，粪便也必须接受病原检测。

而本次FMT亚太地区专家共识也围绕有关FMT安全性的五个关键问题进行了讨论，也是FMT未来科研的重点，即：

供受体微生物(细菌、病毒、真菌)参数在FMT中的作用；

评价微生物群变化的方法；

FMT的关键物种和微生物预测因子的概念；

受体概况和抗生素预处理对FMT的移植和维持的影响；

FMT制剂和给药的新进展；

最终达成了关于三点重要共识，即

粪菌移植临床应用微生物学共识

粪菌移植临床应用方案标准

粪菌移植给药方案