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肠道菌群与孤独症谱系障碍的研究进展

时间:2020年01月11日 来源:自闭症家园网,中国最大的自闭症公益网站 作者: 标签:自闭症自闭症科研; 浏览次数:21732次
【摘要】 孤独症谱系障碍(ASD)是一种主要症状为社会交往障碍、重复刻板行为及狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。病因极为复杂,目前集中在遗传及环境因素两大方面。由于发病机制不明,尚无有效的治疗方法。随着对 ASD研究的深入,发现 ASD 患儿普遍存在胃肠道疾病及肠道菌群的改变。最近的研究显示,肠道神经系统和中枢神经系统之间存在双向互动,称之为微生物-肠-脑轴。肠道菌群通过神经内分泌、神经免疫和肠道神经系统调控大脑功能,进而影响大脑发育和行为。故肠道菌 群 的 失 衡 可 能 与 ASD 的 发 生 有 关。本 文
【关键词】 孤独症,孤独症谱系,精神疾病诊断与统计手册,社会交往,提示


孔维延,王瑜

上海市儿童医院,上海交通大学附属儿童医院儿童保健科,上海 200062

  

摘 要: 孤独症谱系障碍(ASD)是一种主要症状为社会交往障碍、重复刻板行为及狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。病因极为复杂,目前集中在遗传及环境因素两大方面。由于发病机制不明,尚无有效的治疗方法。随着对 ASD研究的深入,发现 ASD 患儿普遍存在胃肠道疾病及肠道菌群的改变。最近的研究显示,肠道神经系统和中枢神经系统之间存在双向互动,称之为微生物-肠-脑轴。肠道菌群通过神经内分泌、神经免疫和肠道神经系统调控大脑功能,进而影响大脑发育和行为。故肠道菌 群 的 失 衡 可 能 与 ASD 的 发 生 有 关。本 文 将 总 结 至 今 肠 道 菌 群 对 ASD 的 作 用 和 相 关 治 疗进展。

关键词:孤独症谱系障碍;肠道菌群;微生物-肠-脑轴  

中图分类号:R749.94  文献标识码:A  文章编号:1008-6579(2019)04-0407-04  doi:10.11852/zgetbjzz2018-1166

中国儿童保健杂志2019年4月第27卷第4期 CJCHC APR.2019,Vol 27,No.4


Research progress on the correlation between intestinal flora and autism spectrum disorder

KUNG Wei-yen,WANG Yu

Department of Children Health Care,Shanghai Children′s Hospital,Shanghai 200062,ChinaCorresponding 

authors:WANG Yu,E-mail:wy_rain@126.com


Abstract: Autism spectrum disorder(ASD)is a neurodevelopmental disorder mainly characterized by social communi-cation disorders,repetitive behaviors and narrow interests.The etiology of ASD is complex,and it focuses on the geneticand environmental factors.As the pathogenesis is unknown,there is no effective treatment.It is found that gastrointestinaldiseases and changes of intestinal flora are common in ASD children.Recent studies have shown a two-way interaction be-tween the gut nervous system and the central nervous system,called the microbiota-gut-brain axis.Gut flora regulates brainfunction through neuroendocrine,immune and intestinal nervous systems and thus affects brain development andbehavior.Therefore,the imbalance of intestinal flora may be related to the occurrence of ASD.This article will summarizethe effect of intestinal flora on ASD and the progress of related treatment.

Key words: autism spectrum disorder;intestinal flora;microbiota-gut-brain axis

  

孤 独 症 谱 系 障 碍 (autism spectrum disorder,ASD)根据《美国精神疾病诊断与统计手册》第

5版(The Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders 5,DSM-5)是一种主要症状为社会交往障碍、重复刻板行为及狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。患病率有逐年增加的趋势,美国疾病控制与预防中心的调查结果显示,患病率从1992年的1/500到2007年的 1/110 和目前的 1/68。60% ~70%的ASD患儿不能独立生活,无独立的社交功能需要终身监护。近年来,越来越多的研究发现肠道菌群对于大脑发育起着关键作用,肠道菌群与大脑之间存在 双 向 信 息 交 流,肠 道 菌 群 可 通 过 微 生 物-肠-脑轴的神经内分泌系统、神经免疫系统和自主神经系统对大脑功能产生影响[1]。9%~91%的 ASD患儿存在腹痛、便秘、腹泻、恶心、腹胀的症状。据报道,功能性和炎症性胃肠病(GI)疾病表现出较高的合并症(94%)和精神疾病,如抑郁或焦虑。故肠道菌群可能与神经发育有重要的关系。现对 ASD 患儿肠道菌群的变 化 及其影 响和相关治 疗 进展 进 行综述肠道菌群与神经发育人类的消化道由990万的肠道细菌组成并参与营养、激 素 和 维 生 素 的 代 谢,到 药 物 和 毒 素 的 清除[2]。长期以来,人们一直认为新生儿出生时消化道是无菌的,第一批寄生于肠道的微生物群则来自母亲的阴道、大 肠 和 皮 肤。但 据 Rook 等[2-3]发 现,新生儿在子宫内就获取肠道细菌,就像病毒一样,细菌可通过母体消化道或其他内部黏膜进入胚胎的消化道。


1 肠道菌群与神经发育

  人类的消化道由990万的肠道细菌组成并参与营养、激 素 和 维 生 素 的 代 谢,到 药 物 和 毒 素 的 清除[2]。长期以来,人们一直认为新生儿出生时消化道是无菌的,第一批寄生于肠道的微生物群则来自母亲的阴道、大 肠 和 皮 肤。但 据 Rook 等[2-3]发 现,新生儿在子宫内就获取肠道细菌,就像病毒一样,细菌可通过母体消化道或其他内部黏膜进入胚胎的消化道。


1.1 神经递质

肠道菌群和中枢神经系统通过涉及神经、内分泌和免疫信号的多种双向途径连接在一起,可以诱导胃肠道细胞产生神经递质或消化激

素,从而改变大脑和行为,还能将神经活性代谢物分泌到血液循环中,刺激迷走神经对行为产生影响,如传递神 经 递 质,调 节 基 因 及 蛋 白 质 表 达。Neufeld等[4]发现相比普通老鼠的神经元电生理特性,无菌老鼠体内的神经元兴奋性降低,故认为肠道菌群对于神经元正常兴奋性是必要的存在。Bravo等[5]发现长期服用鼠李糖乳杆菌可以减少焦虑和抑郁。最新研究也显示将粪便移植至无菌小鼠后发现受体小鼠表现出与供体小鼠相似的行为,且行为改变不受迷走神经切断术及自主神经系统抑制的影响,这表明肠道菌群可以通过其他机制与大脑沟通[6]。

1.2 神经内分泌通路

 脑-垂体-肾上腺轴(the hy-pothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)是 一 种 激素级联信号,在应激反应下刺激机体释放多种激素影响多器官从而帮助适应环境,肠道菌群可以通过HPA轴影响认知及行为。下丘脑分泌促肾上腺皮质激素的释放因子,刺激脑垂体分泌促肾上腺皮质,诱导分泌糖皮质激素(皮质醇和皮质酮)。当收到应激时,无菌小鼠的 HPA 升高,包括下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子基因表达和蛋白水平升高,皮质和海马脑源性神经营养因子降低,血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮升高。HPA 轴的变化与发育和肠道菌群有关。生长于无特异病原体菌群的青春期无菌小鼠恢复了HPA信号通路,而对照组无菌小鼠继续表现出夸大的应激反应,表明微生物菌群内的单个菌株可以对HPA轴进行正向调节或负调控,微生物群落作为一个整体参与了发育过程中的应激反应[7]。有研究者从415个 ASD 患者粪便中分离出338株酵母菌,81.4%是念珠菌,而念珠菌释放的氨和毒素能影响应激反应及睡眠[8]。


2 肠道菌群与免疫系统

  人体内70% ~80%的免疫细胞聚集在肠道淋巴组织起着防御免疫功能。正常的免疫系统对大脑的发育和功能起着重要的作用,当肠道屏障受到破坏或肠道微生态失衡时,可刺激免疫应答导致外周炎性介质的增加,而特定的微生物有不同的作用机制来影响特定的免疫细胞亚群。例如丝状细菌可以附着在远端小肠的肠细 胞,诱 导 辅 助 性 T 细 胞 17(Th17)分化,Th17细胞不仅参与保护肠道不受感染,也参与炎症性疾病的发病。无菌小鼠实验中表示基本的神经发育过程受到肠道菌群定植的调控,包括神经元分化和存活、髓鞘形成、血脑屏障的形成和完整性、小胶质细胞的发育和成熟、神经递质及其受体的表达、细胞凋亡[9]。

2.1 免疫因子

 生物相关分子,如脂多糖、细菌脂蛋白、鞭毛蛋白可以激活多种免疫细胞,这些细胞被激活后会产生大量促炎细胞因子,通过血脑屏障进入大脑作用于神经元及神经胶质细胞,改变其活性及生理功能。Ricci等[10]发现ASD患儿的血清中白介素-1β、白介素-6、白介素-1、白介素-23 及肿瘤坏死因子的 水 平 较 对 照 组 明 显 升 高,这 些 神 经 特 异 性IgG及IgM和IgA自身抗体与脑组织神经抗原结合后,通 过 血 脑 屏 障 损 伤 脑 神 经 引 起 交 流 及 社 交障碍。

2.2 免疫通路

 胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞,会导致炎症及影响神经发育,在大脑发育过程中,小胶质细胞活动的缺陷会破坏成熟的突触形成,并导致认知和类似的行为障碍[11]。肠道菌群可影响小胶质细胞的成熟及功能,在无菌小鼠的皮质、海马、小脑灰质及小脑白质等部位中不成熟小胶质细胞数量明显增加[12]。  在ASD患者死亡后的小脑和大脑皮质显示小胶质细胞和星形胶质细胞异常活跃,脑脊液和大脑皮质区域的促炎细胞因子水平升高。在大脑中观察到的小胶质细胞激活可以导致局灶性脑炎,并破坏正常的突触连通性。突触缺失和大脑区域间功能连接的 改 变 是ASD的 一 致 发 现[13]。Russo 等[14]发现,ASD 患者的星形胶质细胞具有更高水平的促炎细胞因子,并且与对照神经 元 相 比 存 在 生 理 受 损。当ASD神经 元 与 对 照 星 形 胶 质 细 胞 结 合 时,ASD神经元 形 态 和 突 触 发 生 改 善,但 当 对 照 神 经 元 及ASD衍生的星形胶质细胞结合时,对照神经元显示

ASD神经元表型,故 ASD 患者星形胶质细胞的炎症可能影响神经元和突触的发育。

2.3 神经代谢物质

 ASD患儿胃肠道屏障的渗透性增加,导致细菌产物和毒素进入血液,从而激活免疫系统释放炎性细胞因子及迷走神经系统,进而调控中枢神经系统的活动。肠道菌群产生神经活性化合物,如 多 巴 胺 (dopamine,DA)、5-羟 色 胺 (5-hydroxytryptamine,5-HT)、氨基丁酸(aminobutyr-ic acid,GABA)和组胺,它们通过迷走神经激活或抑制中枢神经。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),是革兰氏阴性细菌的细胞壁成分,可以改变小胶质细胞的活性。LPS在 ASD 患儿血清中含量较正常人升高,它通过受损的肠壁吸收进入血液,激活肠神经系统(enteric nervous system,ENS)和 中 枢 神 经 系统(central nervous system,C

NS)中受 体 介 导 的 过敏性免疫反应,增加5-HT 水平,降低肠道内5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)水平。5-HT参与免疫系统的调节,不同浓度时能够促进/抑制T细 胞,影 响 情 绪 和 认 知 功 能,大 约 30% 的ASD患者增加了5-HT的神经吸收并减少了社交活动及增加了刻板重复行为[15]。  短链脂肪酸是结肠中碳水化合物微生物发酵的最终产物。在一项临床研究中,在 ASD 患儿粪便样本中被观察到丙酸,明显高于对照组[16]。丙酸是由ASD相关的梭状芽胞杆菌菌株和脱磷孤菌属产生,可以穿过肠道屏障和血脑屏障进入中枢神经系统,影响神经递质释放,抑制缝隙连接,刺激促炎细胞因子的分泌和调节基因表达。一项动物实验发现在小鼠脑室注入丙酸导致了社交障碍及重复行为、氧化应激的增加和小胶质细胞异常活化,表明丙酸在改变大脑行为中符合ASD的症状。在无菌小鼠中也观察到相比熟悉的小鼠与新小鼠的社交能力降低,提示在没有微生物定植的情况下会导致各种复杂行为的异常[17]


3 肠道菌群在ASD中的治疗

3.1 益生菌 益生菌被定义为活着的微生物,当摄入足够数量时,会给宿主带来健康益处,如平衡肠道菌群,缓解腹泻症状、缓解乳糖不耐受,调节免疫系统等。Janik等[18]发现,在口服脆弱拟杆菌后,肠道通透性和微生物组成的异常以及ASD相关的行为障碍(交流障碍、焦 虑 和 感 知 异 常)得 以 纠 正。Liu等[19]用利用核磁共振光谱学提供利用益生菌治疗神经递质 浓 度 的 直 接 证 据,用 鼠 李 糖 乳 杆 菌 JB-1(L.Rhamnosus,JB-1)治疗的小鼠显示,谷氨酸、n-乙酰天冬氨酸和氨基丁酸在大脑中水平升高,表明益生菌可以通过代谢途径调节大脑活动。


3.2 

粪便移植 

粪便微生物群移植(fecal microb-cota transplant,FMT)是一种把健康人的粪便经过处理后送到患者肠道内,通过重建肠道菌群来治疗胃肠道疾病的方法。FMT 包含近千种肠道细菌,可能会对肠道菌群进行有效的再平衡,从而减轻 ASD患儿胃肠道症状和改善行为障碍。Kang等[20]对18位(7~16岁)患有胃肠道疾病的ASD儿童进行维持18周的微生物转移疗法(mi-crobiota transfer therapy,MMT)。10 周 MTT 治疗和8周随访观察,治疗期间监测患儿的临床反应、肠道菌群和噬菌体双链DNA图谱。MMT 包括口服万古霉素14d以确保病原菌被彻底抑制,在服用万古霉素的第12天开始使用胃酸抑制剂,一直持续低剂量结束,增加标准化人体肠道菌群(SHGM)的存活率,在第15天患儿禁食12~24h进行肠道清洁,清除大部分残留的肠道细菌和万古霉素,第 16天开始用高剂量(2.5×1012cells)的 SHGM 口服或直肠内给药重新填充肠道菌群群后,每天口服维持剂量(2.5×109 cells)到第10周的最后一天。  研究结果示患儿胃肠道症状得以改善,平均胃肠道症状评估量表(Gastrointestinal Symptom Rat-ing Scale,GSRS)评分下降了82%,并且在治疗结束8周后仍有改善(从基线下降77%)。17例与 ASD相关的症状有显著改善并在治疗结束后8周无复发。而在 CARS上的得分下降了22%,在8周没有治疗的 情 况 下,下 降 了 24%、文 兰 适 应 行 为 量 表(Vineland Adaptive Behavior Scales,VABS-Ⅱ)示平均发育年龄增长了1.4岁,在社交反应量表(so-cial responsiveness scale,SRS)及 孤 独 症 行 为 评 定量表(autism behavior ceck list,ABC)上的分数也有所改善[20]。

 

综上,肠道菌群的改变可能与 ASD 的发生发展有重要的关系,目前对于益生菌治疗 ASD 患儿的临床研究较少,需要进行更多的研究。由于 ASD 的病因较复杂且个体差异较大,故增加临床研究样本量及 更 合 适 的 方 法 从 而 探 讨 肠 道 菌 群 的 改 变 对

ASD的影响,目前已发现肠道菌群能透过肠微生物轴对中枢神经系统产生影响,因此改善肠道菌群失衡将是今后治疗ASD的一个重要方向。


参考文献

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    9月10日下午,中国医学会肠外肠内营养分会委员、国家卫健委国家临床营养量控制中心委员、南方医科大学深圳医院营养科主任朱翠凤教授莅临湖州聚疗开展“孤独症儿童诊疗国际新视野肠道微生态”公益讲座受到家长们的热烈欢迎!... 详细
  • 2021数字疗法元年开启,会是孤独症康复的下一站里程碑吗?
    中国脑科学计划以“一体两翼”为结构,即以研究脑认知的神经原理为基础,一翼是利用脑科学研究来推动新一代人工智能的发展,另一翼则是研发重大脑疾病的诊断和治疗方法,如阿尔茨海默症、帕金森、抑郁症、孤独症(也称自闭症)等,形成各类新型医疗产业。... 详细
  • 18位孤独症学员顺利结业|「SAP孤独症人才就业先备技能学校」第三期圆满完成
    近日,「SAP孤独症人才就业先备技能学校」第三期结业典礼在线举办。自2017年以来,SAP公司在中国率先提供孤独症人士的就业机会与职业技能的培训机会。SAP不仅为业界提供了最佳实践,还邀请更多客户企业共同了解孤独症人士的就业能力,对于中国孤独症服务理念和体系的提升和完善,具有非常深远的意义。”... 详细
  • 【北京自闭症】北京自闭症/孤独症机构名单2020年9月新名单
    北京自闭症/孤独症机构名单由自闭症家园网2020年9月12日整理,共120家机构,未收录机构可通过邮箱asdguanggao#163.com或者关注我们的公众号申请添加并认证。更多更详细的机构数据,请在本站机构库查询,如果您是自闭症孩子家长,可以根据区域条件选取查到您周围的机构。如果您是需要查询指定... 详细
  • 【广州自闭症】广州自闭症/孤独症机构2020年9月新名单
    该名单由自闭症家园网2020年9月11日整理,共计自闭症康复训练机构85家,其中广州市定点孤独症康复中心30家(本表未全部收录)。更多更详细的机构数据,请在自闭症家园网机构库查询,如果您是自闭症孩子家长,可以根据区域条件选取查到您周围的机构。如果您是需要查询指定机构,直接在机构库搜索框输入关键词即可... 详细
  • 【深圳自闭症】广东深圳自闭症/孤独症机构名单
    该名单由自闭症家园网2020年9月11日整理,共132家机构,其中深圳市残联定点机构100家,未被自闭症家园网收录机构可通过邮箱asdguanggao#163.com申请添加并认证。更多更详细的机构数据,请在本站机构库查询,如果您是自闭症孩子家长,可以根据区域条件选取查到您周围的机构。如果您是需要查... 详细
  • 【江苏自闭症】江苏自闭症/孤独症机构名单2020年9月新名单
    江苏自闭症/孤独症机构名单由自闭症家园网2020年9月6日整理,共240家机构,未收录机构可通过邮箱asdguanggao#163.com或者关注我们的公众号申请添加并认证。更多更详细的机构数据,请在本站机构库查询,如果您是自闭症孩子家长,可以根据区域条件选取查到您周围的机构。如果您是需要查询指定机构,直接在机构库搜索框输入关键词即可。... 详细
  • 【广东定点机构】2019年广东省孤独症儿童康复救助定点服务机构信息表
    为了贯彻落实《国务院关于建立残疾儿童康复救助制度的意见》,按照深化“放管服”改革,切实提高便民服务水平的有关要求为方便大家查阅和收藏今日起广东省残联陆续发布广东省儿童康复救助定点机构信息表今日发布:广东省残疾儿童康复救助定点服务机构孤独症儿童康复救助定点服务机构信息表广州广东省残疾人康复中心广州市番... 详细
  • 【江苏定点机构】2020年江苏省孤独症儿童康复训练服务定点机构
    2020年江苏省孤独症儿童康复训练服务定点机构南京市1江苏省听力语言康复中心江苏省南京市秦淮区丰富路53号2南京市玄武区彩虹桥特需儿童康复服务中心江苏省南京市玄武区板仓街9号世界之窗C2栋3楼3南京明心儿童益智教育培训中心江苏省南京市玄武区樱铁村17幢4南京七彩梦儿童康复中心江苏省南京市玄武区板仓街... 详细
  • 【自闭症书籍】孤独症(自闭症)书籍大全
    孤独症书籍推荐(173本关于孤独症的图书)序号商品名书号/ISBN品牌/出版社定价本站价购买1孤独症儿童游戏与想象力#9787508089584华夏出版社5959.00购买2孤独症儿童社会性教育指南#9787802034730中国妇女出版社3526.00购买3孤独症儿童关键反应教学法#9787508... 详细
  • 静进医生:言语型思维方式孤独症儿童的特点
    文|静进医生他们有语言能力吗?众所周知,孤独症孩子并不都是语言缺陷者。我们姑且把他们定位于高功能孤独症吧,因为临床上大多有此定位偏好。具有语言思维特点的孩子,通常较早表现出言语能力,并且痴迷数字符号,或是识字认字。在以后的兴趣上,可能偏向记忆地铁时刻表、记历史事件、翻阅挂历、背诵年月日、观看天气预报... 详细
  • 【烟台孤独症】自闭症家庭与希望相守与痛苦为伴,期待全社会的关注与关爱
    “世界上什么最可怕?不是患病,而是患病时去找到医生,连他都向你摇头。对孤独症,现在社会认知度强多了,可还十有八九不知道,倒推到上世纪90年代,知道的人更少。作为家长,我们也是从无知到有知,由无助到知道该怎么办,由不接受现实到面对现实,因为我们是孩子的唯一希望,我们垮了,孩子就彻底无望了。”... 详细
  • 儿童孤独症评定量表CARS是如何操作的
    儿童孤独症评定量表(简称CARS)是一种常见的孤独症评估工具,无论医院还是孤独症康复机构,都常把它用来评估患儿的综合能力。儿童孤独症评定量表CARS于1980年由E. Schopler等编制,是一个由专业人员操作的评定量表,根据父母和病史记录提供的信息、现场行为观察等进行评价。评分时需要将测评儿童的... 详细

优秀机构

  • no.1
    星星雨

    星星雨成立于1993年,是第一家为孤独症儿童及其家庭提供服务的民办教育机构,当时在中国针对孤独症的特殊教育领域是一片空白。1993年,当星星雨成立的时候,中国仅仅有3名权威医生诊断过孤独症。在教育领域,无论是学校还是医疗机构,都没有一家机构能够给孤独症儿童提供服务以及相关信息。

  • no.2
    五彩鹿

    五彩鹿成立于2002年,具备成熟的训练技术,以科研带实践、以实践促科研,坚持用科学数据支持的方法对自闭症儿童进行早期干预,与世界上在自闭症研究领域处于领先地位的多个国家大学建立长期联系,获得了可持续的技术支持。

  • no.3
    大米和小米

    大米和小米是中国专业的自闭症谱系儿童服务平台,源于2014年9月姜英爽(大米)创办的“大米和小米”微信公众号。现提供康复服务、融合教育支持、家长培训、线上课程及科普资讯等一体化服务。

  • no.4
    以琳

    以琳的创办者方静老师是一位自闭症孩子的母亲,在训练自己孩子的过程中,她深知专业训练对自闭症儿童成长康复的重要,也深深感受到作为自闭症儿童家长的痛苦和无助,这成为她创办以琳的初衷。

  • no.5
    ALSOLIFE

    ALSOLIFE平台创立于2017年2月,是基于ALSO理念搭建的“中国特殊儿童评估干预平台”,该平台首创自闭症儿童线上干预机制,是目前我国最权威、最全面的自闭症干预平台。

  • no.6
    恩启

    恩启诞生于2014年,是清华x-lab孵化出的社会创新项目,致力于为自闭症儿童及其家长提供康复训练与家庭康复辅导,业务主要包括儿童康复教育线上平台、特殊教育培训、自闭症儿童评测软件及SaaS管理软件授权、自闭症儿童康复中心连锁经营。

  • no.7
    宜童

    一家集自闭症研究、康复训练及融合教育于一体的专业化投资运营管理机构,始创于2002年

连载精华

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    (深圳市妇幼保健院儿童心理与康复科)

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