肠道菌群与孤独症谱系障碍的研究进展

孔维延，王瑜

上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院儿童保健科，上海　２０００６２

摘　要：　孤独症谱系障碍（ＡＳＤ）是一种主要症状为社会交往障碍、重复刻板行为及狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。病因极为复杂，目前集中在遗传及环境因素两大方面。由于发病机制不明，尚无有效的治疗方法。随着对 ＡＳＤ研究的深入，发现 ＡＳＤ 患儿普遍存在胃肠道疾病及肠道菌群的改变。最近的研究显示，肠道神经系统和中枢神经系统之间存在双向互动，称之为微生物－肠－脑轴。肠道菌群通过神经内分泌、神经免疫和肠道神经系统调控大脑功能，进而影响大脑发育和行为。故肠道菌 群 的 失 衡 可 能 与 ＡＳＤ 的 发 生 有 关。本 文 将 总 结 至 今 肠 道 菌 群 对 ＡＳＤ 的 作 用 和 相 关 治 疗进展。

关键词：孤独症谱系障碍；肠道菌群；微生物－肠－脑轴　　

中图分类号：Ｒ７４９．９４　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００８－６５７９（２０１９）０４－０４０７－０４　　ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔｂｊｚｚ２０１８－１１６６

中国儿童保健杂志２０１９年４月第２７卷第４期　ＣＪＣＨＣ　ＡＰＲ．２０１９，Ｖｏｌ　２７，Ｎｏ．４

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ　ａｎｄ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ

ＫＵＮＧ　Ｗｅｉ－ｙｅｎ，ＷＡＮＧ　Ｙｕ

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ′ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００６２，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　

ａｕｔｈｏｒｓ：ＷＡＮＧ　Ｙｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｙ＿ｒａｉｎ＠１２６．ｃｏｍ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＡＳＤ）ｉｓ　ａ　ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｍａｉｎｌｙ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｓｏｃｉａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉ－ｃａｔｉｏｎ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒｓ　ａｎｄ　ｎａｒｒｏｗ　ｉｎｔｅｒｅｓｔｓ．Ｔｈｅ　ｅｔｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＡＳＤ　ｉｓ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ａｎｄ　ｉｔ　ｆｏｃｕｓｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｔｉｃａｎｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ａｓ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｓ　ｕｎｋｎｏｗｎ，ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｎｏ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｔ　ｉｓ　ｆｏｕｎｄ　ｔｈａｔ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ　ａｒｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｉｎ　ＡＳＤ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ａ　ｔｗｏ－ｗａｙ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅ－ｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｇｕｔ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，ｃａｌｌｅｄ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｇｕｔ－ｂｒａｉｎ　ａｘｉｓ．Ｇｕｔ　ｆｌｏｒａ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｂｒａｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，ｉｍｍｕｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｕｓ　ａｆｆｅｃｔｓ　ｂｒａｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅ　ｉｍｂａｌａｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ　ｍａｙ　ｂｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ＡＳＤ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｗｉｌｌ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ　ｏｎ　ＡＳＤ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ；ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｇｕｔ－ｂｒａｉｎ　ａｘｉｓ

孤 独 症 谱 系 障 碍 （ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）根据《美国精神疾病诊断与统计手册》第

５版（Ｔｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　ＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ　５，ＤＳＭ－５）是一种主要症状为社会交往障碍、重复刻板行为及狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。患病率有逐年增加的趋势，美国疾病控制与预防中心的调查结果显示，患病率从１９９２年的１／５００到２００７年的 １／１１０ 和目前的 １／６８。６０％ ～７０％的ＡＳＤ患儿不能独立生活，无独立的社交功能需要终身监护。近年来，越来越多的研究发现肠道菌群对于大脑发育起着关键作用，肠道菌群与大脑之间存在 双 向 信 息 交 流，肠 道 菌 群 可 通 过 微 生 物－肠－脑轴的神经内分泌系统、神经免疫系统和自主神经系统对大脑功能产生影响［１］。９％～９１％的 ＡＳＤ患儿存在腹痛、便秘、腹泻、恶心、腹胀的症状。据报道，功能性和炎症性胃肠病（ＧＩ）疾病表现出较高的合并症（９４％）和精神疾病，如抑郁或焦虑。故肠道菌群可能与神经发育有重要的关系。现对 ＡＳＤ 患儿肠道菌群的变 化 及其影 响和相关治 疗 进展 进 行综述肠道菌群与神经发育人类的消化道由９９０万的肠道细菌组成并参与营养、激 素 和 维 生 素 的 代 谢，到 药 物 和 毒 素 的 清除［２］。长期以来，人们一直认为新生儿出生时消化道是无菌的，第一批寄生于肠道的微生物群则来自母亲的阴道、大 肠 和 皮 肤。但 据 Ｒｏｏｋ 等［２－３］发 现，新生儿在子宫内就获取肠道细菌，就像病毒一样，细菌可通过母体消化道或其他内部黏膜进入胚胎的消化道。

１　肠道菌群与神经发育

　　人类的消化道由９９０万的肠道细菌组成并参与营养、激 素 和 维 生 素 的 代 谢，到 药 物 和 毒 素 的 清除［２］。长期以来，人们一直认为新生儿出生时消化道是无菌的，第一批寄生于肠道的微生物群则来自母亲的阴道、大 肠 和 皮 肤。但 据 Ｒｏｏｋ 等［２－３］发 现，新生儿在子宫内就获取肠道细菌，就像病毒一样，细菌可通过母体消化道或其他内部黏膜进入胚胎的消化道。

１．１　神经递质

肠道菌群和中枢神经系统通过涉及神经、内分泌和免疫信号的多种双向途径连接在一起，可以诱导胃肠道细胞产生神经递质或消化激

素，从而改变大脑和行为，还能将神经活性代谢物分泌到血液循环中，刺激迷走神经对行为产生影响，如传递神 经 递 质，调 节 基 因 及 蛋 白 质 表 达。Ｎｅｕｆｅｌｄ等［４］发现相比普通老鼠的神经元电生理特性，无菌老鼠体内的神经元兴奋性降低，故认为肠道菌群对于神经元正常兴奋性是必要的存在。Ｂｒａｖｏ等［５］发现长期服用鼠李糖乳杆菌可以减少焦虑和抑郁。最新研究也显示将粪便移植至无菌小鼠后发现受体小鼠表现出与供体小鼠相似的行为，且行为改变不受迷走神经切断术及自主神经系统抑制的影响，这表明肠道菌群可以通过其他机制与大脑沟通［６］。

１．２　神经内分泌通路

　脑－垂体－肾上腺轴（ｔｈｅ　ｈｙ－ｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ　ａｘｉｓ，ＨＰＡ）是 一 种 激素级联信号，在应激反应下刺激机体释放多种激素影响多器官从而帮助适应环境，肠道菌群可以通过ＨＰＡ轴影响认知及行为。下丘脑分泌促肾上腺皮质激素的释放因子，刺激脑垂体分泌促肾上腺皮质，诱导分泌糖皮质激素（皮质醇和皮质酮）。当收到应激时，无菌小鼠的 ＨＰＡ 升高，包括下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子基因表达和蛋白水平升高，皮质和海马脑源性神经营养因子降低，血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮升高。ＨＰＡ 轴的变化与发育和肠道菌群有关。生长于无特异病原体菌群的青春期无菌小鼠恢复了ＨＰＡ信号通路，而对照组无菌小鼠继续表现出夸大的应激反应，表明微生物菌群内的单个菌株可以对ＨＰＡ轴进行正向调节或负调控，微生物群落作为一个整体参与了发育过程中的应激反应［７］。有研究者从４１５个 ＡＳＤ 患者粪便中分离出３３８株酵母菌，８１．４％是念珠菌，而念珠菌释放的氨和毒素能影响应激反应及睡眠［８］。

２　肠道菌群与免疫系统

　　人体内７０％ ～８０％的免疫细胞聚集在肠道淋巴组织起着防御免疫功能。正常的免疫系统对大脑的发育和功能起着重要的作用，当肠道屏障受到破坏或肠道微生态失衡时，可刺激免疫应答导致外周炎性介质的增加，而特定的微生物有不同的作用机制来影响特定的免疫细胞亚群。例如丝状细菌可以附着在远端小肠的肠细 胞，诱 导 辅 助 性 Ｔ 细 胞 １７（Ｔｈ１７）分化，Ｔｈ１７细胞不仅参与保护肠道不受感染，也参与炎症性疾病的发病。无菌小鼠实验中表示基本的神经发育过程受到肠道菌群定植的调控，包括神经元分化和存活、髓鞘形成、血脑屏障的形成和完整性、小胶质细胞的发育和成熟、神经递质及其受体的表达、细胞凋亡［９］。

２．１　免疫因子

　生物相关分子，如脂多糖、细菌脂蛋白、鞭毛蛋白可以激活多种免疫细胞，这些细胞被激活后会产生大量促炎细胞因子，通过血脑屏障进入大脑作用于神经元及神经胶质细胞，改变其活性及生理功能。Ｒｉｃｃｉ等［１０］发现ＡＳＤ患儿的血清中白介素－１β、白介素－６、白介素－１、白介素－２３ 及肿瘤坏死因子的 水 平 较 对 照 组 明 显 升 高，这 些 神 经 特 异 性ＩｇＧ及ＩｇＭ和ＩｇＡ自身抗体与脑组织神经抗原结合后，通 过 血 脑 屏 障 损 伤 脑 神 经 引 起 交 流 及 社 交障碍。

２．２　免疫通路

　胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，会导致炎症及影响神经发育，在大脑发育过程中，小胶质细胞活动的缺陷会破坏成熟的突触形成，并导致认知和类似的行为障碍［１１］。肠道菌群可影响小胶质细胞的成熟及功能，在无菌小鼠的皮质、海马、小脑灰质及小脑白质等部位中不成熟小胶质细胞数量明显增加［１２］。　　在ＡＳＤ患者死亡后的小脑和大脑皮质显示小胶质细胞和星形胶质细胞异常活跃，脑脊液和大脑皮质区域的促炎细胞因子水平升高。在大脑中观察到的小胶质细胞激活可以导致局灶性脑炎，并破坏正常的突触连通性。突触缺失和大脑区域间功能连接的 改 变 是ＡＳＤ的 一 致 发 现［１３］。Ｒｕｓｓｏ 等［１４］发现，ＡＳＤ 患者的星形胶质细胞具有更高水平的促炎细胞因子，并且与对照神经 元 相 比 存 在 生 理 受 损。当ＡＳＤ神经 元 与 对 照 星 形 胶 质 细 胞 结 合 时，ＡＳＤ神经元 形 态 和 突 触 发 生 改 善，但 当 对 照 神 经 元 及ＡＳＤ衍生的星形胶质细胞结合时，对照神经元显示

ＡＳＤ神经元表型，故 ＡＳＤ 患者星形胶质细胞的炎症可能影响神经元和突触的发育。

２．３　神经代谢物质

　ＡＳＤ患儿胃肠道屏障的渗透性增加，导致细菌产物和毒素进入血液，从而激活免疫系统释放炎性细胞因子及迷走神经系统，进而调控中枢神经系统的活动。肠道菌群产生神经活性化合物，如 多 巴 胺 （ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）、５－羟 色 胺 （５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５－ＨＴ）、氨基丁酸（ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒ－ｉｃ　ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）和组胺，它们通过迷走神经激活或抑制中枢神经。脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ），是革兰氏阴性细菌的细胞壁成分，可以改变小胶质细胞的活性。ＬＰＳ在 ＡＳＤ 患儿血清中含量较正常人升高，它通过受损的肠壁吸收进入血液，激活肠神经系统（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，ＥＮＳ）和 中 枢 神 经 系统（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，Ｃ

ＮＳ）中受 体 介 导 的 过敏性免疫反应，增加５－ＨＴ 水平，降低肠道内５－羟吲哚乙酸（５－ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ，５－ＨＩＡＡ）水平。５－ＨＴ参与免疫系统的调节，不同浓度时能够促进／抑制Ｔ细 胞，影 响 情 绪 和 认 知 功 能，大 约 ３０％ 的ＡＳＤ患者增加了５－ＨＴ的神经吸收并减少了社交活动及增加了刻板重复行为［１５］。　　短链脂肪酸是结肠中碳水化合物微生物发酵的最终产物。在一项临床研究中，在 ＡＳＤ 患儿粪便样本中被观察到丙酸，明显高于对照组［１６］。丙酸是由ＡＳＤ相关的梭状芽胞杆菌菌株和脱磷孤菌属产生，可以穿过肠道屏障和血脑屏障进入中枢神经系统，影响神经递质释放，抑制缝隙连接，刺激促炎细胞因子的分泌和调节基因表达。一项动物实验发现在小鼠脑室注入丙酸导致了社交障碍及重复行为、氧化应激的增加和小胶质细胞异常活化，表明丙酸在改变大脑行为中符合ＡＳＤ的症状。在无菌小鼠中也观察到相比熟悉的小鼠与新小鼠的社交能力降低，提示在没有微生物定植的情况下会导致各种复杂行为的异常［１７］

３　肠道菌群在ＡＳＤ中的治疗

３．１　益生菌　益生菌被定义为活着的微生物，当摄入足够数量时，会给宿主带来健康益处，如平衡肠道菌群，缓解腹泻症状、缓解乳糖不耐受，调节免疫系统等。Ｊａｎｉｋ等［１８］发现，在口服脆弱拟杆菌后，肠道通透性和微生物组成的异常以及ＡＳＤ相关的行为障碍（交流障碍、焦 虑 和 感 知 异 常）得 以 纠 正。Ｌｉｕ等［１９］用利用核磁共振光谱学提供利用益生菌治疗神经递质 浓 度 的 直 接 证 据，用 鼠 李 糖 乳 杆 菌 ＪＢ－１（Ｌ．Ｒｈａｍｎｏｓｕｓ，ＪＢ－１）治疗的小鼠显示，谷氨酸、ｎ－乙酰天冬氨酸和氨基丁酸在大脑中水平升高，表明益生菌可以通过代谢途径调节大脑活动。

３．２　

粪便移植　

粪便微生物群移植（ｆｅｃａｌ　ｍｉｃｒｏｂ－ｃｏｔａ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＦＭＴ）是一种把健康人的粪便经过处理后送到患者肠道内，通过重建肠道菌群来治疗胃肠道疾病的方法。ＦＭＴ 包含近千种肠道细菌，可能会对肠道菌群进行有效的再平衡，从而减轻 ＡＳＤ患儿胃肠道症状和改善行为障碍。Ｋａｎｇ等［２０］对１８位（７～１６岁）患有胃肠道疾病的ＡＳＤ儿童进行维持１８周的微生物转移疗法（ｍｉ－ｃｒｏｂｉｏｔａ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＭＭＴ）。１０ 周 ＭＴＴ 治疗和８周随访观察，治疗期间监测患儿的临床反应、肠道菌群和噬菌体双链ＤＮＡ图谱。ＭＭＴ 包括口服万古霉素１４ｄ以确保病原菌被彻底抑制，在服用万古霉素的第１２天开始使用胃酸抑制剂，一直持续低剂量结束，增加标准化人体肠道菌群（ＳＨＧＭ）的存活率，在第１５天患儿禁食１２～２４ｈ进行肠道清洁，清除大部分残留的肠道细菌和万古霉素，第 １６天开始用高剂量（２．５×１０１２ｃｅｌｌｓ）的 ＳＨＧＭ 口服或直肠内给药重新填充肠道菌群群后，每天口服维持剂量（２．５×１０９　ｃｅｌｌｓ）到第１０周的最后一天。　　研究结果示患儿胃肠道症状得以改善，平均胃肠道症状评估量表（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｓｙｍｐｔｏｍ　Ｒａｔ－ｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ，ＧＳＲＳ）评分下降了８２％，并且在治疗结束８周后仍有改善（从基线下降７７％）。１７例与 ＡＳＤ相关的症状有显著改善并在治疗结束后８周无复发。而在 ＣＡＲＳ上的得分下降了２２％，在８周没有治疗的 情 况 下，下 降 了 ２４％、文 兰 适 应 行 为 量 表（Ｖｉｎｅｌａｎｄ　Ａｄａｐｔｉｖｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　Ｓｃａｌｅｓ，ＶＡＢＳ－Ⅱ）示平均发育年龄增长了１．４岁，在社交反应量表（ｓｏ－ｃｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｓｃａｌｅ，ＳＲＳ）及 孤 独 症 行 为 评 定量表（ａｕｔｉｓｍ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｃｅｃｋ　ｌｉｓｔ，ＡＢＣ）上的分数也有所改善［２０］。

综上，肠道菌群的改变可能与 ＡＳＤ 的发生发展有重要的关系，目前对于益生菌治疗 ＡＳＤ 患儿的临床研究较少，需要进行更多的研究。由于 ＡＳＤ 的病因较复杂且个体差异较大，故增加临床研究样本量及 更 合 适 的 方 法 从 而 探 讨 肠 道 菌 群 的 改 变 对

ＡＳＤ的影响，目前已发现肠道菌群能透过肠微生物轴对中枢神经系统产生影响，因此改善肠道菌群失衡将是今后治疗ＡＳＤ的一个重要方向。

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ｈｕｍａｎ　ｉｎ－ｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，

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　［１５］　Ｄｅ　Ａｎｇｅｌｉｓ　Ｍ，Ｐｉｃｃｏｌｏ　Ｍ，Ｖａｎｎｉｎｉ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｆｅｃａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ａｎｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ａｎｄ　ｐｅｒｖａｓｉｖｅ　ｄｅｖｅｌｏｐ－ｍｅｎｔａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｎｏｔ　ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１３，８（１０）：ｅ７６９９３．

　［１６］　Ｎａｎｋｏｖａ　ＢＢ，Ａｇａｒｗａｌ　Ｒ，ＭａｃＦａｂｅ　ＤＦ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｔｅｒｉｃ　ｂａｃｔｅｒｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ　ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｎｄ　ｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｇｅｎｅ　ｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ＣＲＥＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＰＣ１２ｃｅｌｌｓ－ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｔｏ　ａｕ－ｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ　２０１４，９：ｅ１０３７４０．

　［１７］　Ｋｉｍ　Ｎ，Ｙｕｎ　Ｍ，Ｏｈ　ＹＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｎｄ－ａｌｔｅｒｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｕｔ：

Ｍｏｄ－ｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｕｔ－ｂｒａｉｎ　ａｘｉｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］

．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１８，５６（３）：１７２－１８２．

　［１８］　Ｊａｎｉｋ　Ｒ，Ｔｈｏｍａｓｏｎ　ＬＡＭ，Ｓｔａｎｉｓｚ　ＡＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ　ｒｅｖｅａｌｓ　ｏｒａｌ　Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｃｒｅａ－ｓｅｓ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ　ＧＡＢＡ，ｃｅｔｙｌ　ａｓｐａｒｔａｔｅ　ａｎｄ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ［

Ｊ］．Ｎｅｕ－ｒｏｉｍａｇｅ，２０１６，１２５：９８８－９９５．

　［１９］　Ｌｉｕ　Ｘ，Ｃａｏ　Ｓ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｂｒａｉｎ　ａｘｉｓ　ｂｙ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ，ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｉｅｔ［Ｊ．Ａｇｒｉｃ　ＦｏｏｄＣｈｅｍ，２０１５，６３：７８８５－７８９５．

　［２０］　Ｋａｎｇ　ＤＷ，Ａｄａｍｓ　ＪＢ，Ｇｒｅｇｏｒｙ　ＡＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ＴｒａｎｓｆｅｒＴｈｅｒａｐｙ　ａｌｔｅｒｓ　ｇｕｔ　ｅｃｏｓｙｓｔｅｍ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ａｎ　ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１７，５（１）：１０－１３．

２１］　董颖红．同胞关系对大学新生适应的影响［Ｊ］．心理技术与应用，２０１７，５（７）：３９４－４０２．

　［２２］　张杰．大学生同胞关系及其对人际关系的影响［Ｄ］．济南：鲁东大学，２０１６．　

［２３］　Ｂｅｋｋｈｕｓ　Ｍ，Ｂｒｅｎｄｇｅｎ　Ｍ，Ｃｚａｊｋｏｗｓｋｉ　ＮＯ，ｅｔ　ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａ－

ｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｉｂｌｉｎｇ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｑｕａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ

ｑｕａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ：ｌｏｏｋｉｎｇ　ａｔ　ｔｈｅ　ｃａｓｅ　ｏｆ　ｔｗｉｎｓ

［Ｊ］．Ｔｗｉｎ　Ｒｅｓ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２０１６，１９（２）：１２５－１３５．

　［２４］　Ｃａｍｐｉｏｎｅ－Ｂａｒｒ　Ｎ．Ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｉｎｇ　ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｐｏｗｅｒ，ｃｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｉｂｌｉｎｇ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ［Ｊ］．Ｎｅｗ　Ｄｉｒ　ＣｈｉｌｄＡｄｏｌｅｓｃ　Ｄｅｖ，２０１７，２０１７（１５６）：７－１４．

　［２５］　Ｏｋｕｄａｉｒａ　Ｈ，Ｋｉｎａｒｉ　Ｙ，Ｍｉｚｕｔａｎｉ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｏｌｄｅｒ　ｓｉｓｔｅｒｓ　ａｎｄｙｏｕｎｇｅｒ　ｂｒｏｔｈｅｒｓ：ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｓｉｂｌｉｎｇｓ　ｏｎ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｒｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｅｒｓ　Ｉｎｄｉｖｉｄ　Ｄｉｆ，２０１５，８２：８１－８９．

　［２６］　Ｋｏｖｓｈｏｆｆ　Ｈ，Ｃｅｂｕｌａ　Ｋ，Ｔｓａｉ　ＨＷＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｉｂｌｉｇｓ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ：ｔｈｅ　ｓｉｂｌｉｎｇｓ　ｅｍｂｅｄｄｅｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｒａｍｅｗｏｒｋ［Ｊ］

．Ｃｕｒｒ　Ｄｅｖ　Ｄｉｓｏｒｄ　Ｒｅｐ，２０１７，４（２）：３７－４５．

　［２７］　Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　ＳＬＬ，Ｊｏｒｄａｎ　ＬＳ．Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ　ｉｎｑｕｉｒｙ　ｏｆ　ｓｉｂｌｉｎｇｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ　 ｏｆ　 ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ　 ｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｏｆ　ｖｏｉｃｅｓ［Ｊ］．Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ　＆ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１７，３２（１）：１－２１．　［２８］　

风笑天．“单独二孩”生育政策对年轻家庭亲子社会化的影响［Ｊ］．东南大学学报：哲学社会版，２０１５，１７（４）：５－１１，１４６