自闭症“发烧疗法”的前生今世

发烧是最常见的疾病症状之一，而“发烧”对于精神疾病的作用，则源远流长，可以追溯到古希腊时期。

现代医学之父希波克拉底是西方第一位注意到发烧对精神疾病有治疗作用的人。他曾观察到一位癫痫病人，在一次罹患疟疾而导致严重发烧之后，癫痫症状明显改善。

古罗马的盖伦，则首次记录了发烧对一位忧郁症病人的治疗效果。

现代精神病学之父——法国的菲利普·皮内尔及其它一些精神病医生，也陆续观察到发烧对精神分裂症等患者的缓解现象。

第一次世界大战之前，欧洲曾深受梅毒的祸害。除了肉体上的痛苦，梅毒还造成麻痹性痴呆，使患者逐渐丧失心智，最终悲惨死去。

奥地利精神病医生贾雷格（JuliusWagner-Jauregg）苦心研究发烧对精神病人的治疗作用，一直没有进展。1917年，阴差阳错，贾雷格收治了一位感染了疟疾的军人。他突发奇想，将这位军人富含疟原虫的血液注入到9位麻痹性痴呆患者体内，待他们反复十几次发烧后，再用奎宁清除掉疟原虫。他惊奇地发现，有6位患者的麻痹性痴呆被治愈了！这个简单的疗法在短期内迅速治愈了大批麻痹性痴呆患者，贾雷格也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖，是迄今为止获得这一荣誉的唯一精神病学家。

贾雷格的偶然成功，使科学家首次意识到，精神疾病并非只是精神层面的问题，精神疾病应该有它的生理基础，改变这一生理基础也有可能治疗精神疾病——换句话说，除了精神治疗方法，药物也可以治疗。

在自闭症领域，“发烧”缓解自闭症症状的事例经常被父母甚至医生观察到，却一直被深受环境致病学说影响的研究人员所忽视。

最早见诸科研文献的记载出现在20世纪80年代初。《自闭症和发育问题杂志》“父母有话说”栏目中记录了发生在纽约Bellevue 精神病医院的一个事故：在一次病毒感染横扫了自闭症儿童托管所后，医院工作人员报告说：孩子们在发烧时，表现出更好的社交性，警觉性，变得更加健谈；当他们的退烧后，这些行为改善也随之消退。这篇文章还说，发烧导致自闭症症状改善的现象，其实是经常被患者父母们观察到的。

在稍后的一篇发表于《自然》杂志的通信中，丹麦技术大学的Cotterill教授在反驳自闭症的环境致病学说时也指出：他和朋友们观察到，当自闭症患者有中等程度的发烧时，他们普遍会出现惊人的正常行为程度增加——包括变得更期望与人交流、交流能力改善等。

这些关于自闭症患者“发烧效应”的声音虽然微弱，却一直存在。进入21世纪后，在听取患儿家长多次的病情描述后，美国著名儿童精神病专家Andrew W. Zimmerman医生首次针对性地开展了一项自闭症“发烧效应”的正式研究。

在这项研究中，103名自闭症儿童的父母被要求在孩子出现发烧(至少38.0摄氏度）前后，测量孩子的体温并评估他们的行为。结果发现，在有发烧的30名儿童中，有25名在发热期间的异常行为显著减少，包括烦躁不安、活动过度、重复动作和不适当言语。在发烧结束后，这些变化消失了。这种“发烧效应”在2017年完成公布的一项涉及2,152名自闭症儿童的大规模调查中，得到了进一步的确认。

自闭症“发烧效应”的一种可能解释是：热休克蛋白是身体的一支能在受热后被迅速扩充的“维稳部队”，对维持大脑神经元的正常功能非常关键。发烧的时候，脑组织为了保护自己，会制造出大批热休克蛋白来“抢险救灾”。而已有研究表明，自闭症患者体内热休克蛋白水平可能普遍低于健康人，脑组织很可能一直处于没有“维稳部队”保护的状态之下。据此研究者猜测：当自闭症患者发烧时，他们的大脑利用这个机会迅速制造一大批热休克蛋白，这批新生的“维稳部队”立刻着手修复——哪怕是暂时性地修复脑组织里的各种缺损，恢复神经元之间的正常联系。如此一来，就改变了自闭症的生理基础，而外在表现就是核心症状的缓解。

“发烧效应”的确认，其意义有三：

一、它进一步证实了自闭症有它的生理基础，通过改变这种生理基础，就有可能治疗自闭症；

二、它提出了这样的一种可能：自闭症的生理基础是“动态”的，自闭症患者的脑神经不是永久性地出了问题，而是脑神经的正常功能被“压制”了；如果能够减轻甚至去除“压制”因素，就能够改善甚至治疗自闭症；

三、它提出了这样一种治疗可能：有意引发自闭症患者“发烧”，或者模拟“发烧”，有可能减轻甚至去除脑神经受到的“压制”因素。

虽然“发烧效应”的确定，为自闭症治疗带来了新的希望，但将之付诸医疗实践，却不仅涉及到医学伦理问题，更因为不是主流研究而缺乏经费资助，步履维艰。

医学伦理问题，由于Zimmerman医生正巧知道同在霍普金斯大学医学院工作的TaTaly院士所发现的莱菔硫烷——一种存在于西兰花中的天然生物活性物质，能够在一定程度上模拟发烧引起的人体反应，促进机体制造热休克蛋白,但并不会导致发烧——而解决。

而研究经费问题，则在一位自闭症患儿的父亲——他亲身经历了孩子因发烧而症状缓解——的极力推动下，通过家庭基金会和企业赞助的形式，也得到了解决。

在2011到2013年之间，约翰霍普斯金大学进行了首次使用莱菔硫烷(以西兰花芽制剂的形式)治疗自闭症的临床试验( 美国卫生部注册号为NCT01474993)，共有40位13到27岁的中、重度自闭症男性患者参加了试验实验。这个莱菔硫烷模拟“发烧效应”的研究结果非常惊人。

结果显示，经4周治疗后，患者的核心症状出现改善。46%的患者社会交往能力显著改善；42%的患者出现了言语沟通能力的改善；53%的患者出现反常行为数量的降低。在刻板行为、躁动、非语言交流等方面，这些患者也出现不同程度的改善。在结束治疗4周后，这些患者的各项平均指标都回复到治疗前水平。作为首个改善了核心症状的自闭症临床试验，该研究被列为2014年度自闭症科研十大事件之一。

莱菔硫烷“发烧”疗法的具体机理尚不清楚。综合已有研究来看，它可能通过如下三条或更多条途径的协同作用，影响了自闭症患者的大脑功能：

一、激发热休克蛋白，修复神经元

热休克蛋白能够维护和修复神经元触突，而莱菔硫烷可将体内热休克蛋白的基因表达水平提高6倍之多。

二、激发NFR2因子，清除自由基

脑组织代谢旺盛，若不及时清除产生的大量自由基，神经元就会受到损伤。研究发现，自闭症患者脑组织的自由基清除能力较健康人显著偏低。巧合的是，莱菔硫烷是目前已知最强的天然来源NRF2因子激发剂，能够显著增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等自由基清除酶的基因表达水平。

三、抑制NF-κB因子，消除神经炎症

炎症因子是身体自我保护所必须的；但炎症因子水平非正常偏高，则会使神经元长期处于炎症微环境之下，受到损伤。研究显示，自闭症患者大脑里的炎症因子水平显著高于健康人。例如一种重要的炎症因子IFN-γ，其水平可比健康人高232倍！值得注意的是，莱菔硫烷能够抑制体内一种重要的促炎症因子NF-κB，有可能将脑神经元从炎症环境下解脱出来。

因此，莱菔硫烷三管齐下，甚至多管齐下，对自闭症患者能够产生治疗作用也就不足为奇了。这也符合目前的一种观点：自闭症是多因素造成的疾病，必须多面着手才能有效。

据查询美国卫生部数据库，目前另有五项基于同一概念的自闭症二期临床研究正在进行之中。如果它们最终证实莱菔硫烷确实有效，那么在当前大药厂对自闭症药物投入严重不足、十分不积极的大环境下，对于患者来说，这将是一个大大的好消息。

特别需要说明的是，其中一项临床研究是在中南大学附属湘雅医院和广州市惠爱医院开展。据了解，目前研究进展顺利，参与实验的患儿普遍反映疗效明显。

让我们拭目以待！