Greatwind点评之“中科院仇子龙：通过改变基因或可治疗自闭症”

【Greatwind 按语：“通过改变基因或可治疗自闭症”——仇专家是说自闭症需要被转基因吗？并且，这个“或”字用的好一个或字就使整个命题变成了不可证伪的了。。。。实际上，我们同样可以说“吃中药或可治疗自闭症”，“针灸或可治疗自闭症”，“打太极或可治疗自闭症”，“听音乐或可治疗自闭症”。。。。。。原来一个“或字”的妙用，就可以让治疗自闭症的产业大发展，百花齐放、百家争鸣啊。】
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不同的自闭症谱系疾病之间有什么不同？
【方括号内是freudea点评，以下类同。首先，如要回答自闭症谱系疾病之间的不同，那首先要定义自闭症谱系疾病之间的相同之处，即为什么这些不同的疾病会被统一称作是自闭症症。然后再在共性的基础上去区分不同。这就是下定义的基本逻辑：种加属差。其次，不同可以分为表面上的不同和本质的不同。本质上相同的东西可以有不同的外在表现，本质上不同的东西可以有相同的外在表现。从以上角度而言，自闭症谱系疾病间在本质上的异同，至今学界充满争论。据我所知，唯一能达成相对一致的只是自闭症的外在的核心症状表现。仇子龙开篇就要挑战这个学界难题，让我对此演讲充满期待】
基因是怎么影响自闭症的？
【虽然早在2006年6月26日科学家们就宣布人类基因组测序全部完成，当时英国科学部长兴奋的宣称“我们如今有希望达成医学方面任何曾有过的期望”，但是基因对生命的影响远不止是通过基因组测序就可以回答的。首先，基因被认为是控制生物遗传性状的基本单位，但是具体来看某个基因，也就是某种生物遗传性状的基本单位。到底应包含多大的DNA片段，有多大则众说纷纭。也就是基因组测序的全部完成完全不等于如何划定遗基本单位的工作的完成。其次，基因对生命的影响，远不是只通过某一个单个基因来实现的，而是靠着基因组中多种基因的组合来实现的。涉及某生物性状的基因组到底有多大？这些基因组如何组合影响？这些问题的回答远比基因组测序困难无数倍。最后，任何基因组要起作用，都是通过其在具体环境中的表达来完成的。而基因与复杂的环境如何交互作用来影响具体的基因表达是一个比以上两个问题更难回答的问题。因而即使今天，我们在揭示基因对生命的作用上仍如处在刚刚起跑的位置。仇子龙宣称可以找到基因是怎么影响自闭症的答案，这不能不使我无比兴奋！】
我们如何利用基因编辑来治疗自闭症
【对于生物学知识不超出高中水平的我，不得不感叹仇子龙真的要逆天啦，他这不仅是已经解释清楚复杂的基因间的交互作用如何通过与更复杂的环境的交互作用来导致自闭症，并且可以改变基因来治疗自闭症。基因编辑不就是我们日常说的转基因嘛？期待！】，
在中科院神经科学研究所的研究员仇子龙的演讲中，我们都能找到这些问题的答案。
我相信大家可能大部分都看过一部电影——《雨人》。两个兄弟，为什么一个有刻板行为，好像跟世界格格不入，另外一个却又是潇洒的正常人呢？就是因为基因的不同
【这里是标准的遗传决定论。很多人分不清“与基因有关”和“由基因决定”两个说法的截然不同。用基本的逻辑术语来说就是，前者说基因是必要非充分条件，后者说的是基因是充分必要条件。两个兄弟的不同与基因有关，远远不等于由基因决定。】。
在肯纳教授1943年发现自闭症之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现
【仇子龙不拿任何证据就下结论说自打人类的产生就会出现自闭症，这在逻辑上叫诉诸于信仰。事实恰恰可能与仇子龙的信仰相反。在考察了各种史料后，人们发现在人类的文字记载史上，类似于自闭症的描述非常少，通过文字记载可以确定符合自闭症症状的历史人物就只有狼孩“阿维隆”。】。
那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的天赋，是不是每一个自闭症的孩子都会如此呢？当然不是。
这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家从图中可以看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。
在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍
【什么是天才，什么是智障，反正心理学读的越多，我越不知道如何界定。有存在人本主义的精神病学家曾定义成功了的疯子叫天才，失败了的天才叫疯子。同理，很多人我们看着傻，但是挣了很多钱，于是我们称他是大智若愚。有人说不是心理学天天研究智力测验吗？关于这个，我可以拍胸脯保证来告诉大家，有多少心理学家就有多少对智力的定义。智力测验是一门玄学、巫术，远非一门科学。有兴趣的可以看看智力测量大师斯皮尔曼写的《人的能力》一书。有关自闭症儿童的智力问题，我争取找时间另外写一篇文章来探讨。敬请期待。】。
自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因和环境有关的
【人的身高是与基因和环境有关的，人的脾气是与基因和环境有关的，人的什么是与基因或环境无关的呢？所以，我认为这里是说废话】。
在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上
【双生子研究早已被遗传学届给攻击的体无完肤，因为所有的双生子研究事实都做不到对遗传和环境因素的有效控制和分离，所得出的结论也达不到科学确证性的要求】。
所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案
【这里恰恰表明了仇子龙好像明白自己开篇所提的三个问题的难度】。
自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，
【此话怎么看着让人精神分裂呢？】
一种非常复杂的遗传性精神疾病。
知道它与基因有关的话，怎么来寻找自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”
直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过数十年人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。
获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”
【知道基因突变了，和知道基因是如何突变的是完全两回事好不好。。。知道前面这个简单些，知道后面这个就困难了。要知道引起基因突变的一个重要原因就是环境。核辐射可以诱发基因变异，这个大家都知道吧】。
所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理【
雷特征、唐氏综合症都是标准的遗传疾病，但这不代表自闭症也是。通过染色体筛查我们可以在娘胎里检测出唐氏症，因此我们可以完全排除后天生活环境的因素。但是，请大家注意没有任何一种基因技术可以在娘胎里测出自闭症。自闭症通常要到两岁后才能被确诊。这是为什么？】。
患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的
【知道了，并不代表有办法治。杜绝唐氏症的最好方法是堕胎。对了，还有基因编辑的方法。有人听说过基因编辑治疗唐氏症的么？】。
另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症【是自闭了这个基因突变了，还是这个基因突变了于是自闭了？相关不等于因果，这个是每个学习科学研究方法的本科生要过的第一课，仇子龙还在混淆相关与因果】。
大家看到下图的左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症
【同上，相关不等于因果】。
究竟基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？
如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。
就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系
【这么说从遗传学上讲伴随MECP2倍增的自闭症和其他自闭症只是表面症状相同，但本质不同的病？】。
目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的评估来诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？【开篇承诺的三个问题的答案还要不要兑现？！】
因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的
【我怎么觉得挺仇子龙开篇讲的这句“自闭症是由一个基因决定的”，以及这句“我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症”，可以提出测MECP2可以筛自闭症呢？MECP2增倍，就堕胎好了。谁在骗人？想起了鲁迅说的“中医都是有意或无意的骗子】。
所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的建议提前切掉了乳房那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。
【以下基本就是让人越看越糊涂的科普了，有兴趣的建议去看看什么道金斯的《自私的基因》，凯里的《遗传的革命》，沃森的《生命的秘密》等科普。另，仇子龙以下文字再混乱，实际上有一点是明明白白的，就是强调“通过改变基因或可治疗自闭症”中的那个或字，只是个传说而已，大家听听就算啦。又看了一场高调出场、低调退场的肥皂剧：哥是个传说，有很多梦想。。。真的是梦】
怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，这是令人觉得焦虑的数字。
我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。
但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。
讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。
目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。
我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所影响从而发生变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。
科学家怎么样来研究呢？我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？
首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？
小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。
但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？
我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科学研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？
大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。
其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。
我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。
右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式。
大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。
怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？
猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，human是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。
知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？
首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要寻找靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。
对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。
比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症。
我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。
所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，平常的生活质量还是非常高的。
所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。
所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。
最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命，需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的努力。
我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！