【最新综述】自闭症谱系障碍的胃肠道改变：我们知道什么？

近年来，微生物-肠-脑轴（gut microbiome brain axis，GMBA）在神经系统发育及疾病中的作用越来越多被人们关注。胃肠道系统紊乱的症状在ASD儿童中非常普遍。然而，这种紊乱的机制仍不是很清楚。有假设认为肠道微生物及其代谢可能有助于ASD的病理学，一些研究揭示了肠道微生物在动物中枢神经系统（CNS）的主要功能，并提出了微生物-肠-脑轴的影响。

这篇综述讨论了ASD中异常的胃肠道（GI）症状，与自闭症严重程度的关系，以及在ASD病理学中GI异常的可能作用。

图1.微生物群-肠-脑轴及其在自闭症谱系障碍(ASD)中的潜在作用。(Li Q, Zhou JM. The microbiota-gut-brain axis and its potential therapeutic role in autism spectrum disorder. Neuroscience. 2016;324:131-139. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.03.013)
1.ASD的胃肠道（GI）症状
ASD儿童中出现胃肠道症状的概率较高。20世纪70年代早期首次发现了ASD和胃肠道症状间的联系，Goodwin及其同事报道了在15个ASD儿童队列中有超过一半存在胃肠道问题。ASD儿童中，腹泻、肠易激综合征以及慢性便秘的严重程度与GI菌群失调相关。此外，研究显示肠道共生菌参与了ASD小鼠模型中的特定行为学异常。因此，肠道微生物的紊乱可能了导致ASD个体中产生神经毒素的菌群的过度繁殖。

GI症状与ASD间联系的进一步证据是ASD患者的胃肠道症状被治疗后，包括攻击、自残和焦虑在内的行为学症状得到改善。此外，研究发现，与没有胃肠道功能障碍的儿童相比，胃肠道异常可能是ASD儿童睡眠障碍的一个危险因素。从这个角度来看，使用新的治疗方法，例如，益生菌，来解决 ASD 中的胃肠道疾病是有希望的。

2.肠道通透性异常
调节肠道通透性的蛋白质结构会形成一种肠道屏障，阻止肠道内容物进入血液，阻止免疫反应的激活、后续的炎症反应和胃肠道紊乱，肠道屏障的完整性可以减少炎症反应。与对照组儿童(4.8%)相比，36.7%的ASD患者及其亲属(21.2%)的肠道通透性异常证实了这一点。肠道通透性升高可导致更高的胃肠道抗原负荷。
一项对90名自闭症儿童的研究表明，36.7%的自闭症儿童存在肠道通透性异常，而一级亲属的比例为21.2%，成人对照组为4.8%，儿童对照组中没有一例。
zonulin调节肠细胞之间的紧密连接，并作为控制肠道通透性的生理调节剂，对注意缺陷多动障碍儿童的研究显示，zonulin升高与社会功能紊乱和多动有关。
3.胃肠道免疫的作用

图2 肠道-微生物群与大脑之间已知的双向作用途径示意图（Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013. doi:10.1152/physrev.00018.2018）
肠道菌群不仅对新陈代谢有重要作用，而且还通过神经、内分泌和免疫途径(即所谓的“内脏-脑轴”)来维持免疫稳态，控制中枢神经系统的活动。有人提出，调节肠道微生物群，特别是产生丁酸盐的细菌，如Eubacterium、Ruminococcaceae和Lachnospiraceae，可能是寻找ASD替代治疗的一个有前景的策略。

肠粘膜的微皱褶细胞属于一组形成肠淋巴组织的细胞。它们可以将吞噬的物质传递给抗原提呈细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，与B细胞(淋巴细胞)相互作用，产生抗体。免疫系统中淋巴组织的最大来源是胃肠道，它是免疫调节甚至影响情绪和行为的重要部位。因此，粘膜免疫系统的异常及其耐受机制可能在儿童胃肠道疾病中发挥重要作用。伴有胃肠道症状的ASD儿童的免疫组织化学研究结果显示，结肠和十二指肠样本中 CD8 T 细胞水平升高，在横结肠样本中γδT细胞增多。

ASD患者肠道菌群组成异常，粪便样本中梭状芽孢杆菌种类增多可以揭示一些患有胃肠功能紊乱的自闭症儿童的胃肠道症状和粘膜免疫反应，特别是因为细菌能够通过可渗透性肠屏障转移。短链脂肪酸，如由拟杆菌产生的乙酸和丙酸盐，以及酪丁酸梭状芽孢杆菌产生的丁酸盐，可以影响紧密连接蛋白与血脑屏障通透性相关，从而可能继发影响脑功能。

最近，发现 ASD 儿童肠道微生物群相关抗原表位组成的异常与肠道微生物群组成的改变和肠道IgA水平的异常有关。使用类固醇、抗生素治疗等与调节肠道微生物群相关的方法发现，可以改善社会互动、刻板行为等自闭症相关症状。关于肠/脑轴和肠道免疫在自闭症中的作用的研究正在进行中，治疗方法有待研究。

4.代谢受损的可能作用
研究表明，肠道微生物可以产生一些对健康和疾病重要作用的代谢产物。许多自闭症谱系障碍患者似乎存在潜在的代谢问题。代谢状况，如线粒体疾病和脑叶酸代谢异常，可能会影响到相当数量的自闭症儿童。还有报道说，肠道细菌代谢产物(丙酸)可以改变幼年大鼠与ASD 相关的社会行为减少。
最近的研究表明ASD和其他精神疾病的生理和代谢异常，特别是免疫失调或炎症、氧化应激和环境毒物暴露有关。此外，最近在ASD患者中发现了肌醇磷脂代谢缺陷（许多细胞功能的重要调节剂和脂膜的关键成分）。然而，并非所有患有自闭症的儿童都会受到上述代谢异常的影响。

图3. 肠脑轴的多种途径可导致自闭症谱系障碍儿童的胃肠道功能紊乱。
在许多情况下，胃肠道异常是ASD病理的一部分。胃肠道异常如何导致ASD病理生理的机制尚不完全清楚。需要更多的研究来更好地了解ASD患者的胃肠道功能障碍与行为和情绪问题之间的关系，包括神经活性代谢物的功能。未来的研究应该探索新的方法来治疗ASD中的胃肠道功能障碍。
文章信息：
Geir B, Lyudmila P, Maryam D, et al. Gastrointestinal Alterations in Autism Spectrum Disorder: What Do We Know? [published online ahead of print, 2020 Jul 1]. Neurosci Biobehav Rev. 2020;S0149-7634(20)30460-7. doi:10.1016/j.neubiorev.2020.06.033