之前，我们有了解到肠道菌群与儿童自闭症有存在相应的联系，肠道菌群是可以影响儿童智力障碍和孤独症谱系障碍的症状，近日，有研究发现：KDM5基因功能失常不仅对肠道微生态产生干扰，还会对自闭症产生影响？
Cell子刊《Cell Host& Microbe》杂志（JCR一区, IF, 17.8）发表题为“Drosophila KDM5 regulates social behavior through immune control and gut microbiota maintenance.”的长篇研究性论文。该文章探究了组蛋白去甲基化酶“KDM5”通过调节肠道微生物组稳态以及免疫系统，从而影响果蝇社会性行为的内在机制。该研究为孤独症、智力障碍等精神疾病的治疗提供了新的思路。
孤独症（autism spectrum disorder）指的是一种神经发育障碍性疾病，其临床症状表现为：社交互动和沟通困难，行为能力受限以及智力障碍（intellectual disability）等。孤独症目前已成为世界上人数增长最快的严重性病症，占中国儿童精神残疾首位，同时也是全球儿童群体高发的精神疾病之一，然而其发病原因并没有得到清晰的阐释。同时，越来越多的证据表明，肠道微生物群对智力障碍以及孤独症的发生具有重要的影响，而宿主基因的表达则会影响肠道微生物群的组成。然而，宿主体内微生物组的组成以及在健康个体或患病个体中的平衡性的保持的内在分子机制仍然不为人知。
KDM5水平降低导致肠上皮屏障破坏和社交行为受损
KDM5家族蛋白是一类去组蛋白甲基化酶，它参与基因的表观遗传调控过程。此前有研究表明，在智力障碍以及孤独症患者中，存在KDM5家族蛋白（KDM5A/KDM5B/KDM5C）的基因突变以及功能的丧失。通过以果蝇为模型，发现KDM5功能丧失会导致肠屏障功能受损和与肠道微生态失调，同时出现社交行为异常的现象。
KDM5调节肠道菌群组成
KDM5是否通过影响肠道菌群来调节社交行为，研究者分离出野生型和突变型果蝇的肠道DNA进行16SrRNA测序。结果显示（如下图），与野生型相比，突变体的肠道微生物物种多样性减少，突变体的肠道微生物中变形菌门增加，厚壁菌门水平降低，比较特别的是发现突变体有八种菌的丰度相对增多，包括革兰氏阴性菌如鞘脂单胞菌目、肠杆菌目、黄单胞菌目等，同时，相比于野生型，突变体的九种菌丰度显著减少，包括一些益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌。因此，可得出结论，突变体果蝇和野生型果蝇之间的肠道菌群组成的差异是由KDM5蛋白导致的。
KDM5调节免疫缺陷通路的信号
从分子层面，发现KDM5通过其去甲基化酶的活性，能够调节“免疫缺陷信号通路（immune deficiency signaling，IMD）”组成基因的表达，从而影响了体内共生菌的稳态平衡。肠道菌群结构的紊乱则影响了神经递质5-HT的代谢，从而影响了个体的社会性行为。
该研究选择以果蝇为模型，揭示了去甲基化酶KDM5、肠道微生物稳态以及神经系统发育之间的密切联系。这项研究成果将拓展人们对孤独症诱发因素的认识，也为孤独症的诊疗提供了新的线索。研究KDM5通过调节肠道菌群的组成来影响社会行为的机制。
KDM5的水平下降或去甲基化酶功能降低导致肠道屏障功能受损，肠道菌群组成发生变化，宿主免疫系统受到破坏，社交行为受损。通过抗生素或者益生菌植物乳杆菌可以部分挽救KDM5造成的肠道稳态失衡和社交行为损伤。
参考文献：
Chen，k.,Luan ,X.,Liu,Q.,Wang,J.,Chang,X.,Snijders,A.M.,...Liu,X.(2019).Drosophila Histone Demethylase KDM5 Regulates Social Behavior through Immune Control and Gut Microbiota Maintenance.Cell Host Microbe,25(4),537-552.e538.doi:10.1016/j.chom.2019.02.0
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