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研究进展:自闭症小朋友的基因中有更多的“小皱纹”么?

  • 2020-10-16 20:46:05
  • 作者:丫丫爸爸,望望同学
  • 自闭症科研;
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摘   要:原创美国丫丫爸爸小丫丫自闭症作者:丫丫爸爸,望望同学研究进展:《自然》杂志报道——串联重复DNA变异是自闭症的一个基因机制前言串联重复DNA变异是基因变异中的普遍现象,一般表现为2-20个碱基序列串联重复出现,这种重复,就像折叠纸,一个个有序排列,像“皱纹”一样,称为基因“皱纹”。7月27日,著名的
关键词:自闭,自闭症,自闭症儿童,自闭症诊断,认知,退行

原创 美国丫丫爸爸  小丫丫自闭症 


研究进展:《自然》杂志报道

——串联重复DNA变异是自闭症的一个基因机制


前   言

串联重复DNA变异是基因变异中的普遍现象,一般表现为2-20个碱基序列串联重复出现,这种重复,就像折叠纸,一个个有序排列,像“皱纹”一样,称为基因“皱纹”。7月27日,著名的《自然》杂志在线快速发表了来自于加拿大多伦多儿童医院,华裔学者Ryan Yuen的文章,证明串联重复的DNA序列变异与自闭症相关。在他们随后接受加拿大媒体采访时,声明这是一种全新的自闭症基因机制,并为诊断和治疗带来希望。有中文媒体对此进行了全文转发。


自闭症基因机制的研究


自从1977年的第一个遗传报道以来,在自闭症双胞胎的所有研究中,不管是来自英国、北欧、美国还是日本的数据都表明,同卵双胞胎同时有自闭症的比例应该在70-95%之间,而异卵双胞胎是10-30%,远高于正常人群的比例(1-2%)。这表明,基因在自闭症的形成上起主要作用。2019年,瑞典学者Sven Sandin的研究小组,对多个国家,2百万人群(其中22156名被诊断有自闭症)的大数据进行分析,结果是,造成自闭症的因素中,有80%是基因新生突变的结果。


因而,从基因层面认识自闭症,一直是一个研究热点。通过大量的基因测序,特别是近年由自闭症之声、西蒙基金会等推出的大型测序数据库的建立,为自闭症的基因研究提供了极大的机会。但是,这些研究重点是关注基因中新生突变中的点突变,即基因里某个碱基位点的变异,基因拷贝数的变化或者是染色体部分片段的改变(21-三体综合征)。目前至少102个基因的变异被认为与自闭症有关,还有文献报道,与自闭症有关的基因变异,可能有上千个。但是,即使所有这些加起来,也只能解释大约20%的自闭症个体。大量自闭症个体的基因基础仍然未知。


《自然》杂志的最新论文报道


《自然》杂志的新文章发现,基因的一种变异方式,串联重复DNA也与自闭症相关。在这篇文章中,作者开发出一种新的计算算法,对迄今为止最大的3个自闭症基因测序库,总共3636个家庭的17231个全基因组数据进行分析。他们总共发现37865个串联重复的DNA序列,其中42%是第一次发现。考虑到造成障碍的变异可能是少数,因而作者重点研究了只有在0.1%人群中发现的那些极其稀少的串联重复变异序列。在这些稀少变异中,在自闭症儿童身上的比例是23.3%, 而NT儿童则是20.7%,二者统计上有2.6%的差异。这一差异被认为是增加了自闭症的风险。文章中也提供了部分可能与自闭症相关的串联重复序列,它们包括已知的神经肌肉疾病相关的DMPK和FXN,以及FGF14和CACNB1等。文章作者认为这些串联重复可能与较低的智商和适应能力有关。


其实,串联重复DNA在人类基因中是普遍现象,一般与非编码的DNA有关,占到整个基因序列的6%,而串联重复DNA变异是基因变异中的普遍现象,一般表现为2-20个碱基序列串联重复出现。异常增多的串联重复DNA可能与40多种单基因疾病相关。但是至今为止,它们的基因机制很大程度上仍然是未知的。例如,著名的亨廷顿舞蹈症(第四大神经退行性疾病),也是单一基因HTT的大量CAG串联片段重复。该疾病以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍甚至痴呆为主要特征,通常在发病 15~20 年后死亡。并且,亨廷顿舞蹈症的大量CAG串联片段重复与发病年龄和发病程度直接关联。传统研究发现,这些大量的CAG片段重复可能导致蛋白质结构折叠变形,从而产生大量错误折叠的蛋白质,进而累及细胞内的UPS蛋白质降解系统的崩溃。近期的一些新的研究表明,大量重复的DNA序列也可能在RNA水平上就导致RNA毒性,使得整个RNA转录翻译机制陷入僵局。


曾经属于自闭症一个亚型的脆性 X 综合征,也是由 X 染色体上特定基因的异常重复引起的。脆性 X 综合征的基因FMR1位于X染色体长臂2区7带3亚带(Xq27.3),其中包含有由CGG三核苷酸片段重复序列组成。CGG重复序列的“正常”范围是5-44个,拥有额外的 55 到 200 个拷贝的人被认为有前突变,当超过200个时,就会表现出脆性X综合征的特质。CGG重复序列具有高度多态性,在遗传过程不稳定,可进一步扩增至全突变,而且CGG不稳定扩增只会存在于母系遗传过程中,这种遗传方式称为"Sherman悖论"。FMR1的CGG重复序列上游有一个CPG岛,在全突变时则会出现高度甲基化,导致FMR1基因沉默,FMRP蛋白合成减少。


作者采访中有夸大其词的嫌疑


其实在《自然》杂志原文,作者还是客观地认为,这一研究还无法确定单一基因的作用,还需要更多数据,更好的计算方法以及对突变的研究,才能进一步解释自闭症的生物学基础。


但是在其后接受媒体采访时,就有点夸大其词。比如,该研究中心的主任Stephen Scherer博士直接指出这个发现“揭示了一种全新的基因机制,以前我们并不知道这些基因与自闭症有关。”其实这话非常的不准确。正如前面提到的,人们早就发现,脆性X综合征就是由于这种DNA串联重复现象造成的,而由于脆性X综合征这种明确的基因机制,在自闭症诊断手册DSM-5中,已经将其排除出自闭症的范畴。


该文的通讯作者Ryan Yuen教授在接受采访时提及“此外,这一发现还可能帮助科学家们找到针对DNA突变造成不同问题的药物。”——这个论断显然也有点武断。这个研究没有发现任何的具体基因,甚至还没有生物学数据去验证这些发现,现在就谈药物治疗还是为时过早,还有十万八千里的距离。即使脆性X综合征的研究,从致病基因FMR1突变的发现,至今有数十年的时间,期间一些药物都上了2期临床,最后因为疗效甚微而提前终止。再比如,前述的亨廷顿舞蹈症,致病基因最早在1993年发现后,数十个药物研发也进入各期临床实验,但最后也是无疾而终。


Ryan Yuen教授在接受采访时,还说了一句话,“其实,我们正处于这个研究的初级阶段,所以实际上,我不知道它是否马上会对自闭症的诊断或者治疗有任何影响。” ——这才是大实话。


这个研究的参与单位很多,其中的一个参与单位,自闭症之声,在其网站的报道中,则主要强调了他们基因库的作用,对这个结果的报道,就比较低调。


对《自然》杂志文章的批评


当然,这种基因方面的研究,一如既往地会获得神经多样性人士的猛烈批评。他们认为,类似的研究继续下去,不过是为孕检提供支持。担心在孩子出生之前,就能预测孩子是否有自闭症,为堕胎提供依据。这是一种典型的社会达尔文主义,是曾经臭名昭著的优生学(Eugenics)的延续。


然而,本文作者在对自闭症的描述上面,也确实存在一定的偏差,比如,将自闭症人士的智力障碍或者癫痫这样的共同障碍,不是称为共同障碍(co-occurring conditions),而是并发症(medical complications),这种将自闭症完全用医学模式去定义的做法,显然不符合自闭症作为一个障碍,而不是疾病的说法,必然会得到很多人的反对。


其实,几乎在同时,加州大学圣地亚哥分校的Melissa Gymrek教授的实验室也在进行同样的研究,得到了几乎一样的结论。但是,这个研究只分析了一个全基因测序数据库,Simons基金会的数据库,总共1600个家庭。这个研究优先发表在BioRxiv上,可能还没有通过同行评议。加拿大团队《自然》文章调查的基因文库更多,提供了一个较大的全景式图景,也进行了部分自闭症家庭的RNA研究以验证他们计算的结论。由于两个研究竞争的存在,或许也是加拿大的文章要加速发表的原因。


在Gymrek的文章中,他们指出,他们研究的局限性包括:1)和单点变异相比,串联重复序列变异的准确性还不是很高;2)尽管他们的研究表明找到了很多自闭症儿童身上的串联重复序列变异,但是到底是什么基因上发生的变异还无法确定。


因而,总的来说这是一项很好的研究,《自然》杂志的文章也比较客观。但是,在媒体采访中,表现出来的也有点过分夸张。


参考文献


Trost, B., Engchuan, W., Nguyen, C.M. et al. Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expanded in autism. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2579-z.

 

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.04.974170v1.full

 

https://www.autismspeaks.org/press-release/sickkids-researchers-find-new-genes-and-variations-linked-autism-using-autism-speaks

 

https://www.sfari.org/funded-project/using-newly-developed-computational-tools-to-assess-the-contribution-of-tandem-repeat-mutations-to-autism-risk/


https://www.ctvnews.ca/health/breakthrough-in-autism-spectrum-research-finds-genetic-wrinkles-in-dna-could-be-a-cause-1.5041584

 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01433354?term=AFQ056&draw=2&rank=4


http://www.sickkids.ca/AboutSickKids/Newsroom/Past-News/2020/discovering-novel-genetic-contributors-to-autism.html

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梁佳颐
梁佳颐
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所属单位:北京佳佳凯尔诊所有限公司
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