中国孤独症研究从分散到整合的思考（JamesGusella，静进，郑毅）

中国循证儿科杂志　 2008年9月第3卷第5期

文章编号:1673-5501(2008)05-0321-03

JamesGusella　美国哈佛大学麻省总医院人类遗传研究中心;　郑毅　首都医科大学附属北京安定医院　北京,100088;静进　中山大学公共卫生学院　广州,510080

郑毅,E-mail:yizheng.c@ hotmail.comJamesGusella　教授郑　毅　教授静　进　教授

　　郑　毅教授　非常高兴参加在上海举行的第115期东方科技论坛“转化医学:孤独症的基础和临床整合研究”和“孤独症国际论坛:中国的现状、机遇和挑战”。受《中国循证儿科杂志》编辑部邀请,与哈佛大学麻省总医院人类遗传研究中心JamesGusella教授和中山大学公共卫生学院静进教授一起讨论在中国建立孤独症的大协作研究,通过多中心合作,将孤独症分散的病例资源集中和有限的研究资金很好地结合,使孤独症的研究走上规模化和协作的体系。

目前,儿科神经科、精神科和儿童保健科的医生对孤独症的研究都很感兴趣,某些社会团体也很关注孤独症患儿。但中国孤独症的研究尚处于起步阶段,研究方法和观念还很不一致。回顾美国对孤独症研究的经验,也经历从刚开始不太规范和没有统一标准到如今形成了一些较大的、规范化的研究机构和组织,如美国最大的孤独症研究基金会(Autism Speaks)。Gusella教授您认为中国应该怎样促进孤独症的协作研究和服务?

　　Gusella教授　很高兴在中国上海参加两个高水平的孤独症的学术会议,与中国同行一起讨论孤独症的协作研究。2008年,联合国设立每年的4月2号为国际孤独症日。孤独症作为一个近年来才受到普遍关注的严重疾病,发达国家的政府、基金会、大学和研究机构越来越重视,公众对孤独症的认识越来越普及,大量的资金和人力已经投入到孤独症的基础与临床研究中。 2006年,美国总统布什签署了一项法案,在5年时间内花费9.45亿美元用于孤独症的研究、治疗和教育。该法案通过开展全国性的普及教育和资助孤独症科学研究,提高公众对孤独症的认识并试图发现孤独症的致病因素。Autism Speaks 2007年以3 000多万美元的资金资助孤独症的致病因素、早期诊断、干预、预防和治疗等多方面的研究,最近又资助380万美元开展孤独症新疗法的研究。孤独症遗传资源交换库(AGRE)在全球范围内收集孤独症家系,目前已经有近1 000个家系入库。 2008年,美国国立卫生院(NIH)以800万美元资助AGRE,以加速孤独症样本的收集工作。

孤独症是一个巨大的健康问题,所以大家都认识到有必要做一些超过各研究单位间界限的研究。在美国,以波士顿为例,要建立一个孤独症的大协作组也并不是一件简单的事情。因为在波士顿有很多重要的和著名的研究单位,要把这些著名的研究单位联合在一起很困难,但又是必须的。①从临床角度而言,每个医生怎样在较短的时间内,对大量的临床问题进行研究并得出结果,面临着很大的压力。②从试验研究者的角度而言,他们都有加入这项研究组的意愿,但他们往往缺乏患者和研究资料。③从政府角度而言,与动物模型研究相比,政府更倾向于资助与疾病有关的临床项目,孤独症就是一个很好的课题,可以直接利用患儿的临床资料做研究。④从不同专业研究孤独症的角度而言,相互交流也是有必要的,要实现许多分散的短期研究目标的整合,就要有一个协调的组织。⑤从资金资助方面而言,也需要有不同的单位共同协助,只有这样的协作才更容易申请到研究项目,如果一位科学家不加入这样的协作组织,他可能就会失去得到研究项目资金的机会。

在美国孤独症的研究也是从分散到整合的过程。 1998年建立孤独症脑组织项目(ATP),是由家长提供患儿死后的脑组织以研究孤独症。 2005年启动了临床试验网络(CTN),主要是将实验室研究结果应用到临床。同年在美国建立了第一个医院和临床医生孤独症治疗网络(ATN),旨在提高孤独症患儿的治疗效果。而后建立了AGRE,为全球孤独症研究者提供基因(基因库)和临床信息,建立了一个创新性的孤独症网上计划(IAN),以此促进研究者和孤独症患儿家庭的联系,以患儿家长作为参与者,能使他们更积极地投入到研究中来。近年来又建立了评估孤独症患儿的网络系统(ISAAC),以网络为基础,组织和管理研究数据。

在我们网络中的每家医院都有1名临床医生、孤独症资源专家和基因咨询师。孤独症资源专家通过和孤独症家庭成员会谈得到资源,使他们和各种服务机构联系,至今已有1 338个服务机构和孤独症家庭建立了联系。基因咨询师帮助有兴趣的家庭参与研究,并向他们解释基因实验和结果,目前已有276个家庭参与。孤独症大协助组最近已完成3 000例的全基因扫描(均来孤独症谱系障碍患儿及其家属的AGRE中),分析扫描结果揭示的基因组失衡区域,与超过1%的孤独症谱系障碍病例有关。孤独症大协作组研究员能迅速证实其临床意义,这也是大协作最重要的价值。

　　静　进教授　任何一种科学研究都受环境条件局限的影响。我于2007年访问了美国加州大学洛杉矶分校,他们营造的科学环境和中国还是有差别的。比如,美国教授牵头的科研团队拿到项目后,管理与辅助部门的组织协调性非常好,服务意识也很强,不会附加任何条件地提供便利,而且倾力相助。但是,目前国内高校或科研机构仍存在许多限制,行政管理部门的层层审批,科研人员在经费使用、购置仪器设备和自行雇员等方面都受到一定限制,当然也有中美两国间的地域和文化差异等问题。另外,美国各类科研基金的支持额度也相当高,这点国内是无法相比的。美国高校在大协作项目上已建立了较好的运作模式,也积累了丰富的经验,据此Gusella教授对现在的发展中国家,如中国高校的研究协作,是否能给出一些好的建议。

　　Gusella教授　这样的大协作能促进各工作组和跨学科研究的合作,对孤独症大协作组成员和团队来说,具有吸引力的是获得美国政府和其他基金会的更多支持。非常现实的是,加入了这样的大协作组后,科学家申请课题总会有一些优势。不可否认的是某些研究个人是无法单独完成的,必须要大家的共同协作。但有时个人也要作出某些牺牲,为了最终的大协作目标,为了孤独症患儿,个人具体的研究内容要符合大协作的目标。

大协作研究中有几个非常知名的科学家的参与是必要的,他们的参与主要有两个作用:一是,他们有广博的知识面,可以通过交叉学科的知识更好地指导协作和研究,另外,通过他们的协调和工作,年轻的科学家的辛苦努力可以得到认可和承认。以此保证协作研究组的学术研究健康发展。

　　静　进教授　郑毅教授,您作为中华儿童精神医学分会的主任委员,从国家层面的宏观角度谈谈对孤独症的整合研究是否有一些具体操作方法和程序上的思考?

　　郑　毅教授　依目前中国的现状要从两方面着手。第一,要像国外一样,做大规模的临床和基础的整合研究,以带动我国孤独症规范化的服务和研究模式;第二,要认清目前的临床服务水平,国内关于孤独症的诊断、训练和对家长的培训是从不同渠道和方式引进的,质量和效果参差不齐。急需编制出一套规范的孤独症诊断治疗指南和干预培训措施,尽量使基层组织达到规范化的服务模式。比如,诊断要尽量的准确,服务模式要尽量的科学。

　　静　进教授　国内目前确实存在这样一个状况,有关孤独症的信息多层次的、多方位的大量涌入,一哄而上,纷纷开展各类研究和干预。但是,对孤独症知识的普及和研究基础远未达到发达国家水平。这些年有很多机构在介入孤独症相关问题,如妇幼保健院、特殊教育机构、个体康复机构,可能还有民政部门等。大家关心孤独症问题是好事,但眼下不免存在对孤独症的诊断和治疗良莠不齐、介入部门繁杂和“鱼目混杂”的情形。我认为,中华医学会精神科分会儿童精神医学组等应承担起使命和责任,那就是多途径、多方位地普及广泛性发育障碍的基本知识,并就临床和基础医学研究方面提出一些规范性的文件,如孤独症诊疗指南、治疗干预原则和准入制度的建议等。这样,可及早改善中国目前在孤独症研究和干预中存在的水平参差不齐的情况。还可通过国家级继续医学教育课程,培训一些专门人材,人才培养是当务之急的事情。

　　郑　毅教授　在中国,目前最重要的是说服卫生部和劳动人事部,对那些开设孤独症教育中心的人员进行资格认证。美国是否对那些以盈利为目的的孤独症训练组织的质量有规范的评估和认证?

　　Gusella教授　在美国,无论是临床医生或护士、还是临床咨询员,他们本身就有资格认证,这些人都在孤独症的训练服务中起指导作用。具体的训练人员也是要通过州政府的相关部门来认证和培训后才能上岗。

　　静　进教授　从进化生物学角度而言,涉及到人种基因生物差异问题,如肤色、毛发和形态等有着生物适应性上的不同表达。某些要通过基因和环境共同作用才表现出来的表型和疾病,比如许多种精神疾病恰恰就是基因和环境因素相互作用的结果,当然基因的表达模式也存在差异。在美国有很多不同人种,如欧洲白种人后裔、西班牙后裔以及黑人等,孤独症的发病率是否相同,是否存在基因上的某些差异?另外,根据现代人的DNA分析,黄种人祖先迁徙到中国大陆的时间约可追溯到五万年前;欧洲人和亚洲人的迁徙历程是如此不同,生物适应性最终会否影响到基因层面上?譬如中北欧居民大约5 000年前就饲养奶牛,他们的基因已适应了经常饮用牛奶的习惯,其体内乳糖酶生成基因水平就远高于其他民族。而没有奶牛养殖传统的地区,这种基因十分罕见,甚至根本不存在。说明地域环境可以影响人类的基因及其表达。在美国开展孤独症的研究时,是否考虑过不同人种间的生物性差异。

　　Gusella教授　这是一个很好的问题,我们还没有开展这方面的研究。不同人种间会有很大一部分的共有基因,但根据不同的人种进化历程和地理环境,肯定会有一些基因存在非常显著的差异。从现在的研究情况来看,比如用全基因组和用多肽进行扫描,其样本均为北欧白种人。如果偶尔有一些其他人种的样本包含在内,芯片就会很容易地检测出。为了减少异质性,我们会把非目标研究人种样本剔除。所以,也非常希望开展以中国人群为对象的研究,初步得到中国人群的基因情况后,才有可能进行人种间的比较。

　　郑　毅教授　在中国将孤独症分散的研究整合到一个能够规范化的、大规模的甚至是国家和国际层面的大协作研究和服务模式还有很长的路要走。这类大项目实施的前提是基于公众对孤独症的认识和科普基础。诚如Gusella教授前面谈到的美国孤独症大协作研究初期对公众也进行了孤独症的科学普及,在美国一部电影《雨人》的播出和宣传,使得美国公众对孤独症的认识已处于较高水平。中国公众对这方面的认识还不足。

　　静　进教授　对公众健康教育极为重要,公众健康教育在美国和日本做得非常好。例如,在美国大学心理学、医学、生物学和教育学的课本里能看到很多有关广泛性发育障碍的内容,适合不同层次的读者阅读。日本的学习跟进速度也很快,近年翻译和出版了多种介绍孤独症、阿斯伯格综合征的专著和科普读物,而且出版速度较快,很多书店里都能找到有关孤独症的各类书籍,电视节目里也经常播放相关讲座。但在中国,至今仍缺少这样的科普读物,也没有一本关于孤独症的学术专著,说明中国对孤独症知识的普及与发达国家间存在着很大差距。因此,我觉得有必要组织国内相关专业的学者编写一本孤独症专著。可将各自熟悉的领域和研究方向整合,先出一本书,初始粗糙些也不妨,然后再编写一些跟进的科普读物或小册子,比如孤独症是怎样一种疾病,阿斯伯格综合征是怎么回事,父母怎样认识这类疾病,怎样治疗孤独症,孤独症研究进展如何等等。健康教育可以提高公众对孤独症的认识,可为开展孤独症大协作研究创造有利条件。因为,公众的理解与认识提高,也会影响到政府决策部门,能够给予多层面的支持与配合,这是多部门开展合作研究的重要前提,因此是个值得推进的工作。

　　郑　毅教授　我非常赞同静教授的观点。目前,中国有一项健康2020计划,是国家级的健康项目,就是要促进公众健康意识和健康观念。我们和卫生部合作,打算在2008年底出版一套科普读物(其中包括孤独症)。但这并不是一本关于孤独症的专业书籍,而是由国家组织编写的一系列科普读物中的一本。当然联合国内诸多孤独症研究专家,编辑出版孤独症专著更必要。

　　Gusella教授　这个想法非常好。实际上,这些科普的书对专业人员也很有帮助,选题应主要集中在家长关心的问题,这些问题也是我们专业人员需要知道的。

　　静　进教授　郑毅教授,中华儿童精神医学组是否有一些具体的措施来进行这项孤独症的大协作整合研究?

　　郑　毅教授　有3项事要做:第一,一套科普书籍已经在编写中,2009年要出版;第二,配合2010年在北京召开的国际儿童青少年精神医学相关学科大会,以此为契机联合各学科推动关于孤独症多学科的研究,仿效ADHD制定孤独症或广泛性发育障碍的防治指南;第三,要为协作性科研做准备,不能等待国家的大型科研项目批下来后才着手去做,而是要在这之前就去实施。北京、上海和广州这些大城市首先要带头实施起来。北京地区首先要形成一个统一的临床资源的录入模式,进行一个规范性基础研究为后续的研究提供了良好的准备。如果该模式可行的话,可推广到全国各地。

　　静　进教授　关于孤独症的大协作研究的讨论是十分必要的,事实上这不仅对孤独症的协作研究有重要意义,对其他疾病的研究也同样有意义。

　　郑　毅教授　是的,这也是《中国循证儿科杂志》编辑部做这一选题的意义所在。诚然,协作研究是一个很复杂的工作,但愿我们能起到抛砖引玉的效果。谢谢Gusella教授和静进教授。