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仇子龙:自闭症猴子模型有什么用?

时间:2020年03月08日 来源:自闭症家园网,自闭症公益网站 标签:自闭症自闭症访谈;自闭症名人访谈;自闭症融合访谈; 浏览次数:18035次


猴年将至,一项由中国科学家完成的“猴子研究”登上了国际顶尖学术期刊。与2014年受到极大关注的基因敲除猴成果不同,在这篇1月26日发表于《自然》(Nature)的论文中,科学家在食蟹猴中转入了人源基因MeCP2(全称是methyl-CpG binding protein 2,即第二个与甲基化DNA结合的蛋白质),针对的是一种复杂的神经系统疾病——自闭症谱系障碍。


自闭症,也叫孤独症,患者会表现出社交障碍、重复刻板行为、语言发育迟缓等情况,全世界有很多儿童和家庭深受影响。目前来说,自闭症仍是一种神经基础还很不清楚的症候群。对于研究自闭症等神经系统疾病来说,一大挑战是缺乏良好的动物模型,新发表的这项工作第一次构建出了一种非人灵长类动物模型,将为自闭症提供一个与人类更为接近的平台,将人们对自闭症的认识和干预能力大大推进一步。


这项工作的主要完成人是中国科学院神经科学研究所的仇子龙研究员。在新浪微博自称“求导”的仇子龙或许是国内做自闭症基础研究的科学家中最热心科学传播的。自2009年回国担任课题组长起,他在科研工作的同时,在科学松鼠会的群博写过关于自闭症研究历史的长文《自闭症的生物化学》,通过“果壳时间”“菠萝科学奖”“科幻星云奖”等各种活动多次向公众介绍什么是自闭症、自闭症的遗传因素以及他和同事所尝试建立的多种自闭症动物模型。


本次工作最终被接收后,“求导”在微信吐槽,这个工作“做了五年半,投稿两年半,被《自然》拒过两次后死里逃生,修了六轮”,如此艰难的工程似乎在高产的神经所里打破了多项记录,比如耗时最长、参与人数最多等。别的不说,为了证明转入的突变基因是否有可能遗传,他们一直等到第一代转基因猴生下了第二代小猴子并进行分析,耗时之长可想而知。有参与课题的学生说,这是一个励志经典。


转基因自闭症猴子,有什么特别?

果壳网科学人:为什么说对于自闭症的研究,灵长类动物模型比过去用大鼠、小鼠做的动物模型更为重要?


仇子龙:用大鼠小鼠其实也可以模拟一部分自闭症的表型,但我们知道,鼠的大脑还是和人类的大脑相差太远,无论是尺寸还是结构,比如鼠脑就没有人类大脑那样的沟回和脑区。用小鼠可以模拟一些基本的情绪(例如恐惧记忆、空间学习等),但对于复杂的社交行为,用小鼠实验模拟出的结果就不那么令人信服了。实际上,要用小鼠模型模拟神经系统疾病都是有困难的,不光自闭症,所有的大脑疾病,老年痴呆症也好、帕金森症也好、其他退行性疾病也好,都面临这个问题。像在人类里观察到的大脑神经元死亡现象,在小鼠里都没有。而灵长类动物模型得出的结果相比小鼠模型就往前推进了一大步。


果壳网科学人:用小鼠模型的自闭症研究相对较多,发展了一些行为学实验的检测方法,但对于新的灵长类模型,行为学实验是如何设计的?


仇子龙:这是一个核心的难点。对于猴子来说,什么是类似自闭症的行为,之前完全没有定义,这点是我们慢慢摸索出来的。为此我们找了好多六七十年代的关于猴子行为学的文献。 


首先是检测自发的重复性刻板行为,也就是我们文章中的第一个行为学结果,指的是猴子自己会在笼子里打转。然后,我们测试了猴子的焦虑行为,这也是从灵长类行为学的文献中借鉴来的。当人走进笼子时,猴子会叫,反映它们害怕的情绪,而转基因猴的叫声会比一般的猴子更响。


接下来是社交行为,这在以前定义得很少,我们在这方面和中科院昆明动物所的胡新天老师合作。他们一直在研究猴子的行为,2011年在PNAS上发表了一篇文章,报道了小猴子如果从小就和妈妈分开,成年后的情绪会受到影响,他们用到的分析就是猴群中的交互行为。


当时看到那篇文章后,我们赶快问他怎么分析。根据他的建议,我们分析了猴群中猴子坐在一起(也叫“并坐”)的交互行为。因为猴子中间很少有语音交流——即使有,我们也听不懂;而它们坐在一起,是一种比较典型的社交行为的象征,也便于观察,可以用作行为学实验的一个标准。我们在连续一个多星期的时间内,每天选取一个固定的时间,将猴子们从生活笼转移到观察笼进行观察。这个实验我们做得很细,有不同时间的检测(即猴子一岁、两岁、三岁时),也有不同的搭配(即熟悉的猴子之间、以前不认识的猴子之间等),从而确信MECP2转基因猴确实是有社交行为的异常。


果壳网科学人:有哪些行为是MECP2转基因猴和正常猴之间区别不明显的呢?


仇子龙:我们发现,在简单的认知行为上,MECP2转基因猴是没问题的,比如简单的寻找食物。


但是,在复杂的认知行为上,比如根据两边特定的形状来选择哪一边有食物,就出现了一个有趣的结果。这个学习任务本身很难,对于野生型的猴子来说,我们的实验中也只发现了一只猴子可以学会。不过,没学会也没关系,因为随机选的话也有50%的几率选对。可是我们发现,这个实验中的三只转基因猴不管学没学会、不管有没有食物的奖励,在测试时总是“固执地”选某一边。也就是说,我们在认知行为中也发现了MECP2转基因猴有类似刻板的行为。


果壳网科学人:目前已知自闭症谱系障碍和很多基因是相关的,您为什么会选择MeCP2这个基因呢?


仇子龙:接近百种基因会导致自闭症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的自闭症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现自闭症,所以MeCP2是一个相关性很强的自闭症基因。但如果问所有自闭症病例中有多少是因为MeCP2这个基因突变,其实是很少的,在一百个患者中,可能只有几个病例,比例不会超过3%。


值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他自闭症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。所以我们觉得,虽然由MeCP2一种基因引起的自闭症病例很少,但它在自闭症相关的基因网络里,有着重要的意义。


一只意外牺牲的猴子,回答了审稿人的刁钻问题

果壳网科学人:在两次被拒和六轮修改的过程中,这个工作有了哪些提升?


仇子龙:第一次拒稿,主要原因是一开始遇到的编辑觉得我们做的转基因猴不太重要,于是很快拒稿了。


一个星期后,《自然》分管神经系统疾病的编辑回来,觉得我们的工作挺有意义,又把文章“捞”了回来,重新给了我们机会。但这个过程让我们意识到,尽管做转基因猴本身很不容易,但还不够,还必须配合更详细的分析。于是我们花了半年的时间,补充了原先没有的社交行为实验,在2013年年底第二次投了回去。新的审稿人意见认为,我们需要做更多的行为学实验,回答一些问题。但第二次被拒,最主要的原因是我们没能回答他们最感兴趣的问题,也就是转入的外源基因在染色体里的分布。当时从技术上我们很难去分析,没有答案。


直到2014年底,我们得到了第二代转基因猴,又通过其他技术得以分析转基因的定位。看到我们的进展后,编辑要求我们写信描述一下可以做哪些实验,编委会据此答应给我们非常罕见的第二次修改后投稿的机会。所以从2015年年初开始,我们又花半年时间组织了新的实验。没想到编辑还是不满意,根据编辑意见,我们补充了用刚刚断奶的小猴子所做的行为实验,描述了我们观察到的结果——刚刚断奶的小猴子就有很明显的社交行为表现,而转基因的猴子从小就不喜欢和别的小猴子坐在一起。拿到这个结果也让我们很吃惊:第二代转基因猴携带的外源基因只有第一代的半数不到,但即使这样都有很强的表型。


果壳网科学人:这项工作有长时间停滞的阶段吗?


仇子龙:我们得到转基因猴之后,学术界质疑很多,主要是关于如何证明观察到的行为学表现是由转入的基因所引起的。对于一个严肃的学术文章,科学家会关心这些行为学特征是否很特异、和人的自闭症有多像、是否会遗传到下一代。如果是小鼠,可以解剖检测,但对于活的猴子不能这么做,那就回答不了转基因猴的大脑是否真的特异性地表达了转入的基因。直到2014年底,有一只转基因猴因为身体原因意外死亡,我们赶快进行解剖,才回答了审稿人那些刁钻的问题。要感谢那只为了科学事业意外牺牲的猴子。


果壳网科学人:最大的压力来自哪方面?


仇子龙:技术变化很快。2009年前后,利用慢病毒转入外源基因的技术变得成熟,我们开始制备转基因猴,这在当时还是很难的事情。2012年TALEN技术出来,人们可以做基因敲除的动物;2013年,CRISPR技术出来,可以更高效地做基因敲除动物。很快,至少基因敲除变得好像不那么难了。


所以时间推进到2014年时,我们整个技术上的先进性就没有了。但新技术对于我们研究的问题来说并不那么有用,因为MeCP2基因是倍增后导致严重的自闭症,做基因敲除并不能实现用猴子模拟自闭症的目的。这让我们当时处于一种不知如何改进也不知如何包装的迷茫状态,甚至对用慢病毒做的转基因猴究竟能起什么作用产生了很大的疑问。等到我们坚持做完第二代转基因猴的分析,其实是抱着“没关系,不管怎样已经尽力了,该做的已经都做了,做事在人,成事在天”的心态。


果壳网科学人:这个工作花费了这么长的时间,对具体的执行人也有不一样的要求?


仇子龙:神经所的转基因平台承担了前期的转基因动物制备工作,接下来的分析工作由我们课题组完成。但是,行为学分析不仅工作量非常巨大,而且结果未知,无法预知是否会有阳性的结果,更无法预知这个工作什么时候才能发表。让学生来做风险性这么高的工作就不太现实。


这篇文章的共同第一作者李霄是几年前作为技术员加入我们课题组的一名硕士生,是个做事非常仔细的男生,受过很好的基础训练。我告诉他,这个工作很重要,但是要冒很大的风险,无法考虑投入产出。他最后独立完成了行为学的所有分析。一个重要的工作怎么来让青年科研人员有动力来承担,这也是一个挑战。


果壳网科学人:对于自闭症的研究,得到动物模型只是一个开始,你们目前在做和接下来会做什么?


仇子龙:如你所说,这只是一个开始。动物模型要能用来做事,否则就没有意义了。我们现在在做的第一件事是把这种含有人类基因突变的猴子运到了神经所的脑成像平台,做磁共振脑成像,分析猴子大脑和自闭症患者的大脑有什么共同点。之前有文献显示,人类自闭症的一些重复刻板行为、社交障碍和人的某些脑区有相关性,但那些研究并不知道相关的遗传因素,所分析的上百个自闭症病例都不知道是和什么基因突变有关的。而我们现在有一个明确的MeCP2基因突变,并且动物也表现出了刻板行为和社交障碍,所以接下来要分析,在转基因猴中找到的脑区异常是否跟文献里报道的一样。这里也就体现出了用猴作为动物模型的优势,如果是小鼠的话就完全无法与人脑做这样的比较。初步得到的结果非常令人振奋。


接下来有几件重要的事情可以做,包括各种干预,药物干预、物理干预、基因疗法等等。药物来说很难,因为现在几乎没有针对自闭症的药。因而我个人认为,可以考虑怎么从根源上来改变。我们清楚转基因猴的自闭症是基因倍增造成的,那在我们的动物模型上就可以尝试一些暂时还没法在人身上用的方法,做一些基因的编辑。


科学家需要权威的、有公信力的传播平台

果壳网科学人:对于公众来说,听到一个与疾病相关的基础研究取得重要进展时,最期待的是临床上的意义。但实际上,这项工作要到临床应用还有很大的距离?


仇子龙:我们认为这个工作的临床意义很大,但不能说有了这个动物模型马上就可以用来筛选药物。药物筛选是很慢的。我们可以用这个模型去问,人类那么复杂的大脑究竟什么地方出了问题。并且,一旦出了问题,我们也许可以不用药——因为对于神经系统来说,药物未必能直接起到作用,而是可以用一些非创伤的方法,比如脑电刺激或经颅磁刺激等干预方法。一旦在猴子身上发现了有效的干预方式,很容易过渡到人类。这是为什么猴子模型那么受重视的原因。


果壳网科学人:仇老师是特别热心科学传播的科学家,无论是在传统的线下讲座还是网上的争论,都做过很多自闭症的科普,那么遇到过哪些比较普遍的对自闭症的误解?


仇子龙:普遍的误解有好几点。最大的误解是不知道自闭症的起因,有人错误地认为自闭症是因为妈妈怀孕时吃了什么,或是因为打疫苗。我要强调,自闭症肯定是基因变化引起的,但基因的因素非常复杂,有的时候是先天突变,有的时候是隐藏突变,有的时候是体细胞的嵌合,等等。测量基因突变的手段目前也在飞速发展。可以肯定,自闭症绝对不是打疫苗引起的,也不是后天的某些免疫缺陷引起的。但要注意,某些自闭症孩子的确会出现异常过敏原,但不是说单单因为过敏就产生了自闭症。


另一方面,好多自闭症孩子的家长在带孩子进行康复治疗时,容易遇到非官方的机构给你灌输一些莫名其妙的观点,比如饮食疗法、针灸治疗等非主流的所谓康复疗法。本来家长已经有很大压力,如果再给他们那么多完全未经确证的、有很大可能是骗钱的方法,造成的影响非常坏。


果壳网科学人:这也说明,真正在做自闭症研究的科学家更有必要多做科普的工作吧?


仇子龙:其实科学家做科学传播最关键的是需要一个平台,尤其是需要一个权威的、公信力高、有学术辨别能力的媒体平台和传播渠道来发声,比如果壳网。有些人可能会有疑问,你们科学家怎么不去做传播?从科学家的角度来说,其实会遇到很多去做科学传播的邀请,但如果把科学家放到没有公信力的媒体平台,你说的话根本没人相信,效果适得其反。这是需要科学家和传播平台相互配合的事情。


2010年,科学家演讲平台“果壳时间”(后来的“未来光锥”)为仇子龙拍摄的照片。仇子龙供图


比科幻更科幻

果壳网科学人:仇老师去年参加了星云奖开幕式,当时也做了关于自闭症的报告。之后我看到小姬发了一条微博说,“听完科学家的演讲发现,科幻里的东西已经不是科幻,实验室里的研究比科幻还要远”。站在做科研的角度,您觉得哪些现在听起来科幻的事情,将来可能变成现实?


仇子龙:其中之一是疾病的基因测序。自闭症也好,其他精神疾病也好,或者其他一些遗传疾病,通过基因组测序,可以很快找到病因。这在目前已经有很快的发展,并且仍在陆续发展。对于复杂的精神疾病,接下来几年会有的一个很大改观是,终于可以找到遗传上的致病因素。找到了一百个和自闭症有关的基因,那对于自闭症的致病因素来说不是答案。目前我们和上海精神卫生中心合作,在中国的自闭症患者中找致病因素,已经找到了上百个病例,期待得到一个答案。


果壳网科学人:作为一个科幻爱好者,有没有和科幻作家进行“碰撞”,比如提供一些想法给科幻作家,或者从科幻作家的作品中得到做科研的灵感?


仇子龙:我原来也想过我们的故事可以给科幻作家提供一些素材,后来发现这是个很naive的想法,因为科幻作家的想象力非常丰富。比如我跟刘慈欣提到我的一个想法,人的自闭症基因是不是可以作为一种基因武器。大刘马上就说:我看过一本书,就是跟你说的一样。哎呀,原来已经有人写过啦!人的想象力真是无穷的。所以,基本上不用考虑向科幻作家提供什么素材。但是,经常的交流是很好的。大刘后来很喜欢和我们科学家聊天,是因为他可以从中知道真正的科学进行到了什么程度。


另外一个例子,是我和杭州的科幻作家赵海虹老师的交流。她给我看了她的一份稿子,写到一个关于嗅觉的故事,让我看看里面的科学内容对不对。我看到里面有提到嗅叶,告诉她哺乳类的大脑里是没有嗅叶的,帮她改了一些诸如此类的科学描述。类似这样的交流让我觉得很有意思,我也相信科学家和科幻作家之间能有很多交流,科学和科幻很大程度上确实是相辅相成的,期待与科幻作家有更多的交流。



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