2 ～ 3 岁孤独谱系障碍儿童的脑弥散张量成像研究*

肖舟1，2柯晓燕1邱婷1肖湘1肖婷1梁凤晶1邹冰1方慧1储康康1张久平1

(1南京医科大学附属脑科医院，南京 2100292深圳 康宁 医 院，广 东 深 圳518000 

通 信 作 者: 柯 晓 燕 kexynj @hotmail. com )

【摘 要】目的: 对比分析 2 ～ 3 岁孤独谱系障碍儿童与发育迟缓 ( DD) 儿童的脑白质纤维结构的异常。方法: 对 60 例符合美国精神障碍诊断和统计手册第 4 版 ( 修订版) ( DSM-Ⅳ-TＲ) 诊断标准的孤独谱系障碍儿童 ( 病例组) 和 35 例年龄、性别、智商与之相匹配的发育障碍儿童 ( 对照组) 进行脑弥散张量成像扫描，应用基于体素的分析法比较两组全脑白质纤维结构的异常。结果: 与对照组相比，孤独谱系障碍儿童胼胝体、后侧扣带、边缘叶、左侧颞下区、左侧颞中区、布罗德曼 8 区、右侧眶额叶下部、右侧额中区、右侧额上区等处白质各向异性值显著增大 ( P ＜ 0. 001，k≥10) 。结论: 与 DD 儿童相比，2 ～ 3 岁孤独谱系障碍儿童呈现出多处脑白质纤维结构的异常，且与青少年期、成年期患者的异常形式有差异。

【关键词】 孤独谱系障碍; 弥散张量成像 ; 基于体素的分析; 儿童

中图分类号: Ｒ749. 94，Ｒ445. 2 

文献标识码: A 

文章编号: 1000 － 6729 ( 2014) 012 － 0942 － 05

doi: 10. 3969 / j. issn. 1000 － 6729. 2014. 12. 012

( 中国心理卫生杂志，2014，28 ( 12) : 942 － 946.)

Brain diffusion tensor imaging in 2 － 3-year-old toddlers with autism spectrum disorder

XIAO Zhou1，2，KE Xiao-Yan1，QIU Ting1，XIAO Xiang1，XIAO Ting1，LIANG Feng-Jing1，ZOU Bing1，FANG Hui1，CHU Kang-Kang1，ZHANG Jiu-Ping1

1Nanjing Brain Hospital Affiliated of Nanjing M edical University ，Nanjing 210029，China

2Shenzhen Kangning Hospital，Shenz-hen 518000，Guangdong Province，China

Corresponding author: KE Xiao-Yan，kexynj@ hotmail. com

【Abstract】Objective: To analyze the white matter microstructure difference between 2 － 3-year-old toddlersw ith autism spectrum disorder and those w ith developmental delay. Methods: Sixty toddlers w ith autism spectrumdisorder and 35 age-， gender-， and developmental quotient-matched toddlers w ith developmental delay ( controlgroup) betw een ages 2 to 3 years old w ere captured by brain diffusion tensor imaging. Voxel based analysis w asused to analyze the w hite matter microstructure difference betw een the tw o groups. Ｒesults: Compared to toddlersw ith developmental delay，toddlers w ith autism spectrum disorder exhibited significantly higher fractioanl anisotropyin the w hite matter of corpus callosum ，posterior cingulate，limbic lobe，left inferior temporal gyrus，left middle tem-poral gyrus，brodmann area 8，right frontal inferior orbit，right middle frontal gyrus and right superior frontal gyrus( P ＜ 0. 001，k≥10) . Conclusion: The findings indicate w hite matter microstructure is significantly abnormal in tod-dlers w ith autism spectrum disorder and the deficits are different from adolescence and adult patients＇ form.

【Key words】 autism spectrum disorder; diffusion tensor imaging; voxel based analysis; toddler

( Chin M ent Health J，2014，28( 12) : 942 － 946. )

孤 独 谱 系 障 碍 ( autism spectrum disorder，ASD ) 是一种起病于儿童早期的严重的神经发育

障碍，以社会交往和语言交流障碍、重复刻板的行为和兴趣为临床核心特征［1］。弥散张量成像 ( dif-fusion tensor imaging ，DTI) 是一种依据水分子的移动方向来描述大脑结构的新方法，是核磁共振成像 ( magnetic resonance imaging，MＲI) 的特殊形式。关于 DTI 扩散属性的临床研究，有基于全脑分析和基于感兴趣区分析这两种方法，而基于体素的分析 ( voxel based analysis，VBA) 是基于全脑配准的分析方法之一。就大脑白质而言，各向异性是指水分子在有髓鞘的白质纤维中沿着平行于纤维方向的弥散速度快于沿垂直于纤维方向的弥散速度。近年来随着医学影像学技术的不断应用与推进，ASD 存在多个脑结构灰白质异常的现象已被普遍证实［2］。国外已有研究表明，幼儿期孤独谱系障 碍 儿 童 存 在 脑 白 质 纤 维 结 构 的 异 常，如Sundaram 等的研究结果显示，ASD 儿童额叶区白质结构异常［3］。Billeci 等研究者也发现，ASD 儿童扣带回和胼胝体等处的白质各向异性升高［4］。然而，目前国内外的研究数量仍不多，且国内仍然缺乏运用 DTI 技术对 ASD 起病关键年龄阶段 2 ～ 3岁儿童的脑白质纤维结构的研究。本文拟选 2 ～ 3岁的 ASD 儿童为研究对象，应用基于体素的分析( voxel based analysis，VBA) 对比分析其脑白质纤维结构的异常。

1 对象与方法

1. 1 对象

ASD 组: 选取 2011 年 5 月 － 2012 年 11 月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心门诊就诊的 ASD 儿童。入组标准: 符合美国精神障碍诊断和统计手册第 4 版 ( 修订版) ( Diagnosticand Statistical M anual of M ental Disorders， FourthEdition，Text Ｒevision，DSM -Ⅳ-TＲ) 中广泛性发育障碍的诊断标准［1］; 年龄 19 ～ 38 个月。排除标准: Ｒett＇ s 综合征及童年瓦解性障碍; 有明确的颅脑外伤史; 有神经系统疾病和严重的躯体疾病史。共入组 60 例，其中男 49 例，女 11 例。对照组: 同期在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心门诊就诊的年龄、性别、智商与病 例 组 相 匹 配 的 DD 儿 童。入 组 标 准: 符 合DSM -Ⅳ-TＲ 中精神发育迟滞 ( mental retardation )或交流障碍 ( communication disorders) 的诊断标准; 年龄 20 ～ 37 个月。排除标准: 有明确原因的精神发育迟滞，包括遗传或代谢性病因等方面，如唐氏综合征、苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性甲状腺功能减退症等; 有明确的颅脑外伤史; 有神经系统疾病和严重的躯体疾病史。共入组 35 例，其中男 28 例，女 7 例。两组 被 试 的 性 别 ( 49: 11 vs. 28: 7，χ2=0. 04，P = 0. 522 ) 、 年 龄 ［( 29. 2 ± 5. 8 ) vs.( 27. 7 ± 4. 3 ) ，t = 1. 41，P = 0. 162 ］、发 育 商( Developmental Quotient，DQ) ［( 67. 7 ± 12. 4)vs. ( 73. 1 ± 17. 0 ) ，t = － 1. 63，P = 0. 108 ) 差 异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) 。本研究获得南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准，受试者监护人均签署知情同意书。

1. 2 

研究方法

1. 2. 1 临床评估

①运用儿童孤独症评定量表 ( Childhood Au-tism Ｒating Scale，CAＲS )［5］和孤独症诊断访谈修订 版 ( Autism Diagnoses Interview-Ｒevised，ADI-Ｒ)［6］对被试儿童进行临床诊断的评估。CAＲS 是一个由专业人员通过观察儿童并结合家长观察的诊断性评估，总分≥30 分可诊断为孤独症;ADI-Ｒ是一个标准化结构化的用于家长访谈的诊断工具，由社会交往、言语及非言语交流和刻板行为三个维度构成，3 个维度分均超过截止分 2 分以上可诊断为孤独症。②采用贝利婴幼儿发展量表 ( Bayley scales ofinfant development，BSID )［7］进行 DQ 测量，计算心理发展指数 ( Mental Development Index，MDI)和运动发展指数 ( Psychomotor Development Index，PDI) ，并得到相应的心理年龄和运动年龄，总体DQ 的计算公式为: ［( 心理年龄 + 运动年龄) / 测试实际年龄］ × 100。

1. 2. 2 图像采集

使用 3. 0T 超 导 磁 共 振 仪 ( Siemens MedicalSystems Verio ，德国西门子公司) ，每例均予10% 的水合氯醛口服 50 mg /kg，最大剂量不超过 20 m L，入睡后进行扫描。每例先行 T2WI 头颅 MＲI 扫描定位并排除脑部肉眼可见病变，再进行头部轴位DTI 扫描。DTI 扫描参数如下: 弥散敏感系数 b 值= 1000 s / mm2，弥散敏感梯度方向 30 个，采集矩阵= 128 × 128，扫描视野 = 230 mm × 230 mm ，断层厚度 = 1. 33 mm，重复时间 = 9000 ms，回波时间 =3. 34 ms，扫描时间 = 5 min 8 s，每次扫描 60 层。

1. 2. 3 

图像数据处理

首 先 使 用 DTI studio 2. 4. 01 ( https: ∥w w w . mristudio. org / ) 对图像进行头动和涡流校正并计算白质各向异性 ( fractioanl anisotropy，FA) ，然 后 在 SPM8 ( http: ∥ www. fil. ion. ucl. ac. uk /spm / softw are / spm8 / ) 平台上使用VBM8 工具箱( http: ∥dbm. seato. uni-jena. de /vbm8 /) 进一步进行数据处理，包括: ①配准，用基于本组数据建立的模板将数据归一化到相同坐标系下; ②平滑，用参数 8 mm 半高全宽高斯核进行平滑。应用 SPM8的组分析方法，比较两组全脑白质纤维结构的的差异，并对结果进行成组 t 检验，将 t ＞ 3. 18、P ＜0. 001 ( 未校正) 、相连体素 k ≥10 的脑区视为有差异脑区。采用非线性方法将 SPM8 输出的蒙特利尔神经学研究所坐标结果，转换成通用的 Talairach坐标。根据 Talairach 坐标值，在 SPM8 平台上运行 Xjview ( http: ∥www. alivelearn. net/xjview8 /)软件进行脑区判定。

1. 2. 4 统计方法

采用 SPSS19. 0 统计软件包进行分析处理。应用 χ2检验比较两组性别差异等计数资料; 使用独立样 本 t 检验比较两组年龄、DQ、CAＲS 

分 和ADI-Ｒ 分等计量资料，计量资料均符合正态分布，用 ( 均数 ± 标准差) 表示; 运用 SPM8 的双样本 t检验并将年龄和脑体积作为协变量对两组儿童的FA 

进行成组比较。P ＜ 0. 01 为差异有统计学意义。

2 结 果

2. 1 ASD 组和 DD 组的 CAＲS 和 ADI-Ｒ 得分比较ASD 组和 DD 组儿童的 CAＲS 和 ADI-Ｒ 三个维度得分差异均有统计学意义 ( 表 1) 。

表 1 

两组儿童量表得分比较 ( x ± s)项目ASD( n = 60)DD( n = 35)t 值 P 值

CAＲS 35. 4 ± 4. 3 28. 0 ± 5. 1 5. 75 ＜ 0. 001

ADI-Ｒ社会交往 21. 1 ± 5. 0 12. 8 ± 6. 2 6. 73 ＜ 0. 001

言语及非言语 12. 0 ± 2. 7 8. 2 ± 3. 8 4. 88 ＜ 0. 001

刻板行为 4. 0 ± 2. 4 1. 7 ± 1. 8 3. 56 ＜ 0. 001

注: ASD，孤独谱系障碍;DD，发育障碍; CAＲS，儿童孤独症评定量表; ADI-Ｒ，孤独症诊断性访谈量表修订版。

2. 2 ASD 组和 DD 组基于体素的全脑白质纤维结构比较

2. 2. 1 

自定义的 FA 模板为排除在标准空间下将儿童的弥散张量图像配准到成人模板时可能出现的误差，我们制作了基于全部被试儿童的平均的 FA 模板，并以此模板配准所有 DTI 图像 ( 图 1) 。图 1 基于本组数据建立的 FA 模板

2. 2. 2 ASD 组和 DD 组基于体素的全脑 FA 值比较

经过 VBA 分析和 SPM8 成组 t 检验，与对照组相比，ASD 组儿童胼胝体、后侧扣带、边缘叶、左侧颞下区、左侧颞中区、布罗德曼 8 区、右侧眶额叶下部、右侧额中区、右侧额上区等处的白质FA 值显著增大 ( P ＜ 0. 001，k ≥10，未通过 FDＲ校正) ; 未显示 ASD 组 FA 值较对照组显著减小的区域 ( 表 2、图 2

) 。

表 2 两组儿童全脑 FA 值差异具有显著性的区域脑区 k t 值talairich 坐标值x y zASD 组 ＞ DD 组

胼胝体 36 3. 56 2 － 36 22

边缘叶区域

后侧扣带 27 3. 56 2 － 36 22

边缘叶 10 3. 56 2 － 36 22

颞叶区域

左侧颞下区 20 3. 64 － 44 0 － 38

左侧颞中区10 3. 64 － 44 0 － 38

额叶区域

布罗德曼 8 区 11 3. 39 4 34 58

右侧额上区 15 3. 39 4 34 58

右侧额中区 11 3. 32 44 42 － 10

右侧眶额叶下部 11 3. 32 44 42 － 10

注: ASD，孤独谱系障碍; DD，发育障碍; FA，各向异性。P ＜ 0. 001，k≥10。

3 讨 论

从临床特征来看 ASD 是一个高度异质性的群体，因此当神经影像学技术应用到 ASD 脑结构异常的研究之后，人们获得了一些一致性的发现，但是同时也有大量的不一致的发现。Lenroot 等［8］综述了 ASD 的异质性与影像学研究之间的关系后，认为导致异质性的主要因素有: 临床特征、年龄、智能、共患病等，并提出年龄是影响影像学研究结果的最显著的因素。因此本研究选取了 2 ～ 3 岁的ASD 为研究对象，年龄跨度非常小，同时我们还选择了智能相匹配的 DD 组为对照组，两组被试均排除了遗传性的共患病，最大限度地降低了研究“噪音”。本研究利用 VBA 的分析方法发现，2 ～ 3 岁ASD 儿童与发育迟缓组相比在胼胝体、边缘叶、额叶以及颞叶等处的白质 FA 值显著升高。Ben等［12］在 2007 年研究了 18 ～ 40 个月的 7 个孤独症儿童，发现在胼胝体的膝部和压部、左侧内囊边缘以及额叶的 FA 值增高。Weinstein 等［13］2011 年以21 例平均年龄为 3. 4 岁的 ASD 儿童为研究对象，发现与正常儿童相比 ASD 幼儿存在胼胝体的体部和膝部、扣带回以及左侧上纵束处的 FA 值增高。这些均与本研究的发现类似。正常儿童出生后白质仍在发生着巨大的变化，髓鞘化的过程一直从儿童期持续到青少年期，总体上呈现随着年龄增大而白质体积增大、FA 值升高和 MD 值降低的趋势［14］。在 ASD 的人群中，人们利用头围以及脑结构影像学研究发现 ASD 的脑发育轨迹存在异常，而这种异常可能会影响白质的结构。例如，研究发现与正常儿童相比 ASD 在出生后的头 2 ～ 4 年中大脑增长过快［15］。而早期的脑发育过快，可能会导致 FA值的增高。这些可以作为本研究发现的可能解释。

本研究发现，与智能相匹配的发育迟缓组相比幼儿 期 ASD 脑 白 质 多 处 FA 值 显 著 升 高。而Travers 等［9］综述了现有 ASD 的 48 份 DTI 研究发现，在平均年龄为 8 ～ 16 岁的 ASD 患者中主要表现为多处白质完整性的降低，最为一致性的发现为胼胝体、扣带束以及通过颞叶的纤维束等处的 FA值降低。Beacher 等［10］、Langen 等［11］在成年 ASD患者的 DTI 研究也发现胼胝体、扣带回以及额叶－ 纹状体回路等区域的 FA 值降低。可见幼儿期ASD 白质异常的特征与儿童青少年期以及成年期ASD 的特征存在显著的差异。值得一提的是，虽然本研究选择了的发育商相匹配的DD 儿童作为对照组，减少了智能的干扰因素，但缺乏正常儿童的对照以及相对较小的样本量，使得本研究的结果具有一定的局限性。同时，本研究也未能对 ASD 脑 FA 值的改变与临床症状之间的关联性进行进一步分析。

4 未来研究方向

总之，对于 ASD 这样一类神经发育性障碍来说，研究中应充分考虑到年龄因素，观察不同年龄段的 ASD 的脑影像学特征。哪一些脑特征值可以作为 ASD 的可靠的脑影像学表型，不仅需要开展横断面的研究更需要长期的随访性研究来验证，这样也可以帮助我们动态地了解这一疾病的发生以及发展过程。

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