学龄高功能孤独障碍患儿脑灰质体积的对照观察

杭跃跃1,柯晓燕1,2＊,洪珊珊2,李惠国1,汤天宇2,邹　冰1,周振宇2,阮宗才2,陆祖宏2

(1.南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心,江苏南京　210029;2.东南大学儿童发展与学习科学,教育部重点实验室,江苏南京　210096)

[摘　要]　目的　比较学龄高功能孤独障碍儿童与正常儿童脑灰质体积的差异。方法　在SPM5平台上使用VOI tool工具箱测量并比较18名年龄6～ 14岁的孤独障碍患儿和16名相匹配的正常儿童的全脑体积、灰质体积及左右额叶、顶叶、颞叶、枕叶的灰质体积。结果　孤独障碍组与正常对照组相比全脑体积差异无统计学意义(P> 0. 05),孤独障碍组与正常对照组相比左侧顶叶和右侧枕叶灰质体积增大,差异有统计学意义(P< 0. 05)。结论　学龄高功能孤独障碍患儿中存在脑灰质体积的异常。

[关键词]　孤独性障碍;磁共振成像;脑灰质

[中图分类号]　R749. 94; R445. 2　[文献标识码]　A　　[文章编号]　1003-3289(2008)12-1913-03

Measurement of grey matter volume changes in school agedchildren with high functioning autism

HANG Yue-yue1, KE Xiao-yan1,2＊, HONG Shan-shan2, LI Hui-guo1, TANG Tian-yu2, ZOU Bing1,ZHOU Zhen-yu2, RUAN Zong-cai2, LU Zu-hong2

(1.Child Mental Health Research Center o f Nanjing Brain Hospital Affiliated o f Nanjing MedicalUniversity, Nanjing 210029, China; 2.Child Development and Learning Science, SoutheastUniversity, Key Laboratory o f Ministry o f Education, Nanjing 210096, China)

[Abstract]　Objective　To assess the grey matter volume changes in school aged children with high functional autism usingthree-dimentional magnetic resonance imaging. Methods　The total brain volume, total white matter, total grey matter,right and left grey matter of frontal, temporal, parietal and occipital lobe were measured in 18 autistic disorder children(6-14 years old)and 16 matched controls using VOI tool box based on SPM5. Results　No significant difference was found intotal brain volume between autistic disorder group and control group(P> 0. 05). Compared with the control group, the greymatter volume in autistic disorder patients group significantly increased in the left parietal lobe and right occipital lobe(P<0. 05). Conclusion　The volume of grey matter is obviously abnormal in school aged children with high functioning autism.

[Key words]　Autistic disorder; Magnetic resonance imaging; Grey matter

然科学基金面上项目(30570655),南京市医学重点科

技发展项目(ZKX06025),南京市科技发展计划(200701109)。

[作者简介]杭跃跃(1978-),男,江苏南京人,在读硕士,医师。研究方向:儿童心理。

[通讯作者]柯晓燕,南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心,210029。

孤独障碍是起病于儿童早期的严重的神经发育障碍,早在1943年Kanner首次报道孤独障碍的时候,就发现患儿“头颅增大”,脑尸体解剖[1]和头围测定[2]也有类似发现。近年来越来越多的脑结构研究表明孤独障碍患者存在脑发育轨迹异常,如Courchesne等[2-3]和Aylward等[4]关于脑体积的研究发现孤独障碍患儿在2～ 3岁时脑体积相对增大,而到了儿童青少年期这种增大消失。但研究结果并不一致[5],并且缺乏中国患儿的数据。本研究应用SPM5的VOI tool工具箱测量6～ 14岁的智能正常的孤独障碍患儿磁共振T1WI三维结构扫描数据,计算全脑体积、灰质体积及各脑叶的灰质体积,并以智能、年龄相匹配的正常儿童为对照,探讨高功能孤独障碍(high functioning autism, HFA)患儿脑功能异常的结构基础。

1　资料与方法

1. 1研究对象

1. 1. 1 HFA组　选取2005年9月— 2006年1月在南京医科大学附属脑科医院就诊的HFA(IQ≥ 70)患儿18例,其中男15例,女3例,年龄6～ 14岁,平均(8. 6± 2. 2)岁;IQ为77～ 141分,平均(107. 00± 19. 96)分;身高109～ 160 cm,平均

表1　HFA组与正常对照组各脑叶灰质体积(ml)的比较

脑叶HFA组(n= 18)正常对照组(n= 16) t值P值

左侧额叶139. 43± 5. 85 139. 23± 5. 21 0. 103 0. 918

右侧额叶134. 45± 6. 46 133. 78± 5. 08 0. 336 0. 739

左侧顶叶65. 93± 2. 42 63. 91± 2. 36 2. 459 0. 020

右侧顶叶65. 11± 4. 19 63. 56± 2. 95 1. 236 0. 225

左侧颞叶75. 28± 2. 34 75. 00± 1. 75 0. 394 0. 696

右侧颞叶73. 32± 2. 46 72. 77± 2. 61 0. 635 0. 530

左侧枕叶43. 09± 1. 91 42. 29± 1. 93 1. 224 0. 230

右侧枕叶45. 21± 1. 64 43. 76± 1. 55 2. 647 0. 012

　注:HFA为高功能孤独症组(129. 94± 11. 80)cm;体重20～ 51 kg,平均(29. 39± 8. 95)kg。

所有病例均经由两名高年资儿童精神科医师同时依据美国精神病学会颁布的《精神障碍诊断和统计手册》第4版中有关孤独障碍的诊断标准进行诊断,然后由医生进行儿童期孤独症评定表(childhood autism rating scale, CARS)的评定。

1. 1. 2正常对照组　选取16名年龄、性别、IQ与病例组相匹配的正常学龄儿童为对照组,排除躯体疾病、神经精神疾患,其中男13例,女3例,年龄6～ 13岁,平均(10. 0± 1. 9)岁;IQ为73～ 134分,平均(107. 00± 19. 96)分;身高110～156 cm,平均(138. 63± 13. 24)cm;体重19～ 48 kg,平均(34. 94± 8. 16)kg。所有被试均为右利手。　　两组被试在性别(χ2= 0. 025,P= 0. 874)、年龄(t=1. 926,P= 0. 063)、智商(t= 0. 072,P= 0. 943)、身高(t=2. 022,P= 0. 052)、体重(t= 1. 880,P= 0. 069)上的比较差异均无统计学意义。本研究获得南京医科大学医学伦理委员会批准,并在入组时请被试或监护人签署知情同意书。

1. 2方法

1. 2. 1图像采集　应用GE Signa NV/i 1. 5T超导型磁共振仪,对所有受试者进行T1WI三维MR脑成像。扫描参数:Flip Angle= 15°,TR= 9. 9 ms,TE= 2. 0 ms,FOV= 24 cm×24 cm,Matrix= 256× 256,Thick/skip= 2. 0/- 1. 0 mm,NEX= 1. 0,层面平行于胼胝体膝部与压部的连线,从头顶到小脑下部,根据被试的个体差异扫描层数计124～ 152层。

1. 2. 2数据处理　所有数据经MRIcro(http://www. sph.sc. edu/comd/rorden/mrizip. zip)[6]去颅后,在SPM5(ht-tp://www. fil. ion. ucl. ac. uk/spm/software/spm5/)[7]平台上进行灰白质分割。两组分割完的灰质图像均归一化到MNI标准坐标系,然后采用基于SPM5的感兴趣区体积工具箱(volume of interest tool box)中创设模板(create mask im-age)的计算模块,产生左右半球额叶、顶叶、枕叶、颞叶模板,使用本研究组自行编写的基于Matlab 7. 0的计算程序,分别计算出两组被试的左右半球各脑叶的灰质体积。

1. 3统计学分析　采用SPSS 13. 0统计软件包进行分析处理,计量资料数据以-x± s表示,两组资料比较使用独立样本t检验,Spearman相关分析脑灰质体积与CARS总分及各项目之间的关系。

2　结果

2. 1 HFA组与正常对照组全脑体积及灰、白质总体积的比较　HFA组的全脑体积为(1075. 09± 105. 62)ml,其中灰质总体积为(755. 02± 75. 86)ml、白质总体积为(320. 08±34. 42)ml。正常对照组的全脑体积为(1108. 26± 128. 28)ml,其中灰质总体积为(761. 55± 84. 08)ml、白质总体积为(346. 71± 45. 52)ml。HFA组与正常对照组的全脑体积(t= 0. 827,P= 0. 415)、灰质总体积(t= 0. 238,P= 0. 813)以及白质总体积(t= 1. 938,P= 0. 062),相比差异均无统计学意义(P>0. 05)。

2. 2 HFA组与正常对照组各脑叶灰质体积比较　HFA组与正常对照组双侧额叶、顶叶、颞叶以及枕叶的灰质体积测量结果见表1。HFA组的左侧顶叶和右侧枕叶灰质体积比正常对照组增大,差异有统计学意义(P< 0. 05),两组其余各脑叶的灰质体积差异无统计学意义(P> 0. 05)。

2. 3 HFA组左侧顶叶和右侧枕叶体积与CARS量表得分的相关分析　HFA组左侧顶叶和右侧枕叶体积与CARS的总分及各分项得分进行相关分析发现:HFA组患者左侧顶叶的灰质体积与CARS量表第9项“近处感觉反应”呈正相关(r=0. 54),差异有统计学意义(P= 0. 02);其他CARS总分及各分项得分与HFA组左侧顶叶和右侧枕叶体积的相关分析结果见表2。

表2　HFA组左侧顶叶和右侧枕叶体积与CARS的各分项得分的相关分析

项目左侧顶叶r P右侧枕叶r PCARS总分

人际关系0. 14- 0. 180. 570. 48- 0. 18- 0. 420. 490. 08

模仿- 0. 45 0. 06 - 0. 42 0. 09

情感反应- 0. 06 0. 81 - 0. 18 0. 48

躯体运用能力- 0. 05 0. 84 0. 01 0. 98

与非生命物体的关系0. 15 0. 57 - 0. 13 0. 61

对环境变化的适应- 0. 29 0. 25 - 0. 34 0. 16

视觉反应- 0. 26 0. 30 - 0. 45 0. 06

听觉反应0. 08 0. 75 - 0. 09 0. 73

近处感觉反应0. 54 0. 02 0. 27 0. 29

焦虑反应0. 03 0. 91 0. 08 0. 75

语言交流0. 16 0. 53 - 0. 16 0. 53

非语言交流- 0. 10 0. 69 - 0. 24 0. 34

活动水平0. 21 0. 40 - 0. 11 0. 67

智力功能0. 26 0. 31 0. 06 0. 82

总的印象0. 16 0. 52 - 0. 04 0. 88

3　讨论

　　正常儿童的脑在出生后的头2年迅速增长发育,在5岁时脑体积已接近成年人的90%。Lenroot等[8]综述了已有的研究,发现正常儿童青少年4～ 22岁期间脑灰质的体积仍在呈倒“U”字型地缓慢增长,而脑白质的体积则呈直线性缓慢增长。作为一种起病于3岁之前的神经发育障碍,孤独障碍导致了语言、社交、行为等多个方面的质的损害。

　脑影像是对大脑解剖及功能显性特征的研究,可以解释遗传基础同时探讨与行为之间的关系,为寻找孤独障碍的脑病理基础提供了有力的手段。在早期的结构脑成像研究中,受方法学的限制和样本小及一致性差、诊断标准的不一致、磁共振扫描技术的不完善以及其他混杂因素如:年龄、性别、IQ、药物治疗、缺少控制等的影响,使脑影像的研究报告不一致或者难以解释[9]。近10年来对孤独障碍的脑结构像研究已经有了较为一致的发现。Redcay等[5]对12篇从出生时头颅直径及出生后至成年的孤独症脑磁共振成像方面的研究报告进行了荟萃分析并对数据进行标准化,将孤独障碍组按年龄分为年幼儿童组(2～ 4岁)、年长儿童组(6～ 12岁)和成年组(13～ 46岁),结果发现孤独症年长儿童组和成年组(6～ 46岁)的脑体积与正常对照组的差异无明显统计学意义;孤独障碍患者脑体积随着年龄的增长而变化与正常对照组不同,孤独症儿童出生时脑体积比正常对照组小13%,但在出生后第1年底脑体积增长达到高峰,超过正常对照组10%,青春期下降至约2%,到成年期继续下降至约1%。本研究的研究对象为6～ 14岁的年长儿童,结果发现孤独障碍组与正常对照组的脑体积相比差异无统计学意义,在中国患儿中得到了与其他国家患儿一致性的发现。

　　本研究结果提示,孤独障碍患儿的灰质和白质总体积和正常对照组比较差异无统计学意义。Courchesne等[3]和Carper等[10]的研究结果也提示孤独障碍在2～ 3岁年龄段灰质和白质的总体积与正常对照组相比有所增大,4岁以后更大年龄及青少年和正常对照组比较灰质和白质的总体积未发现明显差异,与本研究的结果相一致。

　　本研究应用VOI tool工具箱及Matlab编程,将两组被试的脑灰质按脑叶进行自动化分割并计算体积,结果发现孤独障碍组的左侧顶叶和右侧枕叶的灰质体积增大。Hazlett等[11]2006年也应用自动分割的方法分析了23例13～ 29岁智力正常的孤独障碍患者的脑灰质体积,并与15例智力不相匹配的正常人作对照,显示孤独障碍患者的左侧半球的脑灰质体积增加,进一步分脑叶比较发现孤独障碍患者的左侧额叶和颞叶的灰质体积增加,与本组结果并不一致,但该研究结果也提示年龄和智力水平与脑体积密切相关。由此推测,研究对象年龄和智力不同可能是导致结果不同的主要原因。

　　将本研究所发现的孤独障碍组脑灰质体积异常的两个脑叶,即左侧顶叶和右侧枕叶的体积与CARS的总分及各分项得分进行相关分析,发现孤独障碍患者左侧顶叶的灰质体积与CARS量表第9项“近处感觉反应”的呈正相关,即随着左侧顶叶脑灰质体积的越大,孤独障碍患者对痛觉、触觉、嗅觉和味觉等近感觉的异常反应越明显。Gottlib[12]综述了近年来的神经生理研究进展,提出顶叶皮层是连接感知觉、动作和认知功能的桥梁;而早在1993年Courchesne等[13]运用磁共振研究就发现21例孤独障碍患者中有9例存在顶叶皮层的结构异常。结合本组所见,可以认为顶叶结构的异常是孤独障碍尤其智能正常的患者中重要的神经病理基础之一,值得进一步地深入研究。但由于本研究缺乏孤独障碍患者细致的感知觉障碍的临床评定以及脑功能成像的研究,尚无法更有效地从功能角度证实孤独障碍患者感知觉异常与顶叶之间的关系。

　　对孤独障碍影像学进行大样本纵向研究、多研究领域间合作、更为细化地划分年龄和智商、不断改进研究方法以及行为学与脑结构像、功能像相结合[14],将会在孤独障碍的病因探索中带来更多的发现。

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