９５例孤独症儿童血串联质谱检测的分析报告

董萍，陆炜，徐琼，徐秀

复旦大学附属儿科医院儿童保健科，上海　２０１１０２

董萍，江苏人，主治医师，博士学历，主要研究方向为儿童营养与发育。

通信作者：徐秀，数 字 出 版 网 址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．２０１５０７１４．１６３３．００２．ｈｔｍｌ

摘　要：　目的　应用串联质谱（ｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＳ／ＭＳ）技术进行孤独症谱系障碍（ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓ－ｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）儿童的遗传代谢病（ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＩＥＭ）筛查，了解 ＡＳＤ 患儿的高发ＩＥＭ 病种，并探讨ＩＥＭ 与儿童 ＡＳＤ 之间的关系。方法　利用 ＭＳ／ＭＳ技术对２０１０年１１月－２０１３年１２月于复旦大学附属儿科医院儿童保健科门诊就诊、根据 ＤＳＭ－Ⅳ诊断标准确诊的９５名 ＡＳＤ 患儿的血液样本进行ＩＥＭ 筛查。结果　１名（１．９５％）患儿存在苯丙酮尿症，１名（１．９５％）患儿戊二酸血症－ＩＩ型不能除外，其他患儿（９６．１％）均不存在本研究所涉及的ＩＥＭ。结论　本研究为晚诊断的苯丙酮尿症与 ＡＳＤ 之间的关联提供了案例支持，苯丙酮尿症可能是儿童 ＡＳＤ 的共患病之一；戊二酸血症－ＩＩ型与 ＡＳＤ 之间可能存在一定联系。对于ＩＥＭ 高危患儿、特别是生后未行新生儿筛查的 ＡＳＤ 患儿，及时地进行ＩＥＭ 筛查对于全面诊断和治疗 ＡＳＤ 有着重要意义。

关键词：　孤独症谱系障碍；遗传代谢病；串联质谱技术；儿童

中图分类号：Ｒ７４９．９４　　

文献标识码：Ａ

文章编号：１００８－６５７９（２０１５）０９－０９１３－０３　　

ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔｂｊｚｚ２０１５－２３－０９－０６

Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ｉｎ　９５　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ

．ＤＯＮＧ　Ｐｉｎｇ，ＬＵＷｅｉ，ＸＵ　Ｑｉｏｎｇ，ＸＵ　Ｘｉｕ．

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ，Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ）

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＸＵ　Ｘｉｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｕｘｉｕ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

孤 独 症 谱 系 障 碍 （ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）是一种起病于婴幼儿时期的全面性精神发育障碍，预后较差。主要表现为社会交往障碍、语言交流障碍、重复刻板的行为和兴趣狭窄等。ＡＳＤ 的病理生理学机制十分复杂，具有强烈遗传学背景和多因素交 互 作 用 的 特 点［１］。 值 得 注 意 的 是，至 少 有１０％的 ＡＳＤ 患儿存在其他共患疾病，比如结节性硬化症和脆性 Ｘ 染色体综合征［２］。先天性代谢缺陷病（ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＩＥＭ）或称遗传代谢病（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＩＭＤ），是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组疾病。自１９０８年 Ｇａｒｒｏｄ提出ＩＥＭ 概念以来，迄今发现的疾病已有 ５００余种，并随着诊断技术的提高而逐渐增加。目前的流行病学资料表明，全球每８００例的活产婴儿中就有１例患有ＩＥＭ［３］。随着 ＡＳＤ 和ＩＥＭ 被越来越清楚的认识，两个疾病的共患问题 受 到人们 普 遍的关注。尽管ＩＥＭ患儿发生 ＡＳＤ 的几率还不为人知，但 ＡＳＤ 患儿中ＩＥＭ 的发病 率 估 计 在 ２％ 左 右。例 如 在 一 项 针 对２２２例来自希腊的 ＡＳＤ 患儿的研究中，有２．７％的儿童同时存在某一种ＩＥＭ［４］。但是考虑到ＩＥＭ 诊断除了临床病史，较多依赖生化与分子生物学检测方法，对技术和设备要求较高，该发病率数值可能接近５％［５］。大部分ＩＥＭ 合并 ＡＳＤ 的患儿具有其它一些临床症状体征作为线索，比如同质异形的特征、共济失调、小头畸形、癫痫和智力低下［６］。但极少数情况下，ＡＳＤ 作为一个独立的疾病在某些ＩＥＭ（例如晚诊断或未治疗的苯丙酮尿症、经典的高胱氨酸尿症和 Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ病）的早 期阶 段出现。对后者的早期识别与干预显得尤为重要。迄今 为 止，我 国 ＡＳＤ 患 儿 的 高 发ＩＥＭ 病 种、ＩＥＭ 在儿童 ＡＳＤ 的发生中的作用、ＩＥＭ 的治疗是否有助于 ＡＳＤ 患儿症状的改善等问题还有待于进一步研究探讨。本研究通过总结在复旦大学附属儿科医院就诊的 ９５ 例 ＡＳＤ 儿 童 的 代 谢 障 碍 筛 查 结果，发现 ＡＳＤ 儿童中可能存在的ＩＥＭ，并试图探讨ＩＥＭ 与儿童 ＡＳＤ 之间的关系。

１　对象和方法

１．１　对象

　２０１０年１１月－２０１３年１２月于本院儿童保健科门诊就诊、根据 ＤＳＭ－Ⅳ 诊断标准确 诊的ＡＳＤ 患儿，共９５名。

１．２　滤纸血片采集方法

　使用 Ｓ＆Ｓ９０３滤纸作为血样载体，取上述儿童的手指末梢血，滴于滤纸上形成１个或数个均匀血斑，平放晾干３ｈ，制成滤纸血片，置－２０℃保存待检。

１．３　检测方法

　串联质谱检测干血滤纸片中酰基肉碱和氨基酸的方法参考文献［７］报道的方法，干血滤纸片经含酰基肉碱和氨基酸内标的甲醇萃取，盐酸正丁醇衍生后，利用串联质谱仪（美国生物应用系统公司，ＡＰＩ２０００型）进行检测。

１．４　诊断依据

　主要依据各种疾病的发病机制，参考文献［８－９］对串联质谱检测结果进行代谢分析；结合临床表现和一般生化检测及其他特殊检查等临床资料进行代谢病筛查。

１．５　质量控制　

凡首次检测为阳性异常者，均用原血片标本进行重测，一份血片标本两次质谱检测均显著超出参考值范围，判断为质谱检测阳性。

２　结　果

２．１　一般资料

　本研究共有研究对象９５名，其中：男性患儿７４名，女性患儿２１名；年龄１岁７个月～１２岁，平均年龄４岁５月±２岁２月。

２．２　 代 谢 障 碍 的 筛 查 结 果 

　９５ 名 患 儿 中 １ 名（１．９５％）３ 岁 １ 月 男 童 患 儿 血 苯 丙 氨 酸 和 苯 丙 氨酸／酪氨酸比值明 显 高 于 正 常，生 后 未 行 新 生 儿 筛查，除了存在典型的儿童 ＡＳＤ 临床表现外，伴有中度智力发育迟缓，体格生长指标监测基本正常。查体可见头发枯黄、虹膜色浅，无其他躯体和神经系统的症状和体征，本院头颅核磁共振检查正常。既往有先天性心脏病和尿道下裂手 术 史，出 生 史 无 殊。结合血串联质谱结果和智力发育落后、头发枯黄、虹膜色浅的病史，诊断为苯丙酮尿症。其在本次检查前尚未实施任何的饮食限制。１名（１．９５％）男患儿存在多种酰基肉碱（丁酰肉碱、异戊烯酰肉碱、戊二酰肉碱、

辛酰肉碱和葵酰肉碱）增高，年龄２岁７月，具有典型的儿童 ＡＳＤ 临床表现，伴有轻度智力发育迟缓，体型匀称，视力、听力检查均正常。神经系统查体无异常发现。母亲诉其自幼体力差、食欲欠佳，新生儿期有过一次原因不明的低血糖病史，后无再次发作。父母非近亲婚配，家族中无代谢性疾病的病史。目前，血生化指标中肝功能、肌酶激酶、血糖数值均正常。综合其病史，考虑戊二酸血症－Ⅱ 型不能除外。其他患儿代谢障碍筛查结果均正常。见表１。

表 １　９５例孤独症儿童的串联质谱筛查结果

Ｔａｂ．１　ＭＳ／ＭＳ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＩＥＭ　ｉｎ　９５ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｄｉ－ａｇｎｏｓｅｄ　ａｓ　ＡＳＤ

疾病 例数构成比（％）异常参数浓度（μｍｏｌ／Ｌ，中位数）正常参考值（μｍｏｌ／Ｌ）氨基酸代谢病

ＰＫＵ（确诊） １　 １．９５ Ｐｈｅ　 １　２５３．７９　 ２５～１２０

Ｐｈｅ／Ｔｙｒ　 ３２．８９ ＜４

脂肪酸氧化缺陷疾病戊二酸血症－ＩＩ型（可疑） １　 １．９５ Ｃ４　 ２．５０　 ０．０６～０．５

Ｃ５：１　 ６．２５ ＜０．８

Ｃ５ＤＣ　 ０．８８　 ０．０１～０．４

Ｃ８　 １．００ ＜０．２

Ｃ１０　 ２．０８ ＜０．９６

有机酸血症 ０ ０ － － －

　　注：Ｐｈｅ：苯丙氨酸；Ｐｈｅ／Ｔｙｒ：苯丙氨酸／酪氨酸；Ｃ４：丁酰肉碱；Ｃ５：１：异戊烯酰肉碱；Ｃ５ＤＣ：戊二酰肉碱；Ｃ８：辛酰肉碱；Ｃ１０：葵酰肉碱。

３　讨　论

３．１　苯丙酮尿症与儿童孤独症之间的关系

　苯丙酮尿症（ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ，ＰＫＵ）是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，属常染色体隐性遗传，是一种常见的氨基酸代谢病，发病率有种族和地区差异，我国发病率约 为 １／１６　５００，北 方 高 于 南 方，绝 大 多 数ＰＫＵ 为经典型。由于肝细胞缺乏苯丙氨酸－４－羟化酶（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＡＨ），不 能 将 苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此，苯丙氨酸在人体组织中积聚，高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物可导致髓磷脂的减少和神经元的缺失。ＰＫＵ 患儿中 ＡＳＤ的准确发病率尚不清楚，但是这两种疾病的共存现象已经见于数篇病例报告中［１０］。在一项 近期的意大利开展的研究中，调查了９７名 ＰＫＵ 患者的 ＡＳＤ特征［１１］。６２名患者是通过新生儿筛查得到了早期诊断和治疗，这其 中 没 有 患 者 符 合 ＡＳＤ 的 诊 断 标准；而在剩下的较晚才诊断出ＰＫＵ 的３５名患者中，有２名（５．７％）满足 ＡＳＤ 诊断的全部条件。此外，前一组患者具备正常的智力水平，而后一组病人处于智力低下的范畴。该发生率与 ＡＬ　Ｒｅｉｓｓ等［１２］在１９８６年报道的 ＰＫＵ 患者的 ＡＳＤ 患病率可能高达２０％差距较大。晚诊断或控制不佳的 ＰＫＵ 与 ＡＳＤ之间的这种关联提示随着 ＰＫＵ 诊断与治疗水平的提高，其 与 ＡＳＤ 的  联 有 可 能 下 降［１３］。ＰＫＵ 与ＡＳＤ 的这种关联对了解 ＡＳＤ 发生的可能的潜在因素具有重要提示作用。对于ＰＫＵ 患者，苯丙氨酸的毒性水平似乎在 ＡＳＤ 的 症 候 群 中 起 到 重 要 作 用。但是对于更为广泛的 ＡＳＤ 人群，这不大可能是一个普遍存在的潜在因素，这也提示 ＡＳＤ 特征的出现可能是许多不同的病因学途径的 共 同 终 点。本 研 究９５名 ＡＳＤ 患儿中检出１名３岁多男童（１．９５％）存在 ＰＫＵ。生后未行新生儿筛查，在进行本次检查前未实施任何的饮食限制。该患儿除了存在典型的儿童 ＡＳＤ 临床表现外，伴有中度智力发育迟缓。本次报告为晚诊断ＰＫＵ 与 ＡＳＤ 之间的关联进一步提供了案例的支持，也证实了 ＰＫＵ 在 ＡＳＤ 患儿中的比率明显高于普通人群，ＰＫＵ 可能是儿童 ＡＳＤ 的共患病之一。下一步拟对该患儿的系统治疗和症状改善情况进行跟踪随访，以期进一步明确儿童 ＡＳＤ 的遗传学病因和代谢学手段改善 ＡＳＤ 症状的有效性。

３．２　

戊二酸血症－Ⅱ型与儿童孤独症之间的关系　戊二酸血症－Ⅱ型属常染色体隐性遗传病，是由于多种酰基辅酶 Ａ 脱氢酶缺乏导致的脂肪酸氧化障碍。新生儿期发病者病情较重，临床表现多为代谢性酸中毒及低血糖，常有“汗脚样”体臭，多于新生儿早期死亡。晚发型患者在生后数周至成年人均可发病，临床表现多样且无特异性，轻症者可能无症状，重症者可能出现呼吸衰竭。婴幼儿患者可表现为间歇性发病，在感染、腹泻等应激状态下出现低血糖、代谢性酸中毒、高氨酸血症或类似脑病脂肪肝综合征样发作。年长患者多为隐匿起病，主要表现为进展性或波 动 性 近 端 型 肌 无 力、运 动 不 耐 受 和 肌 肉 疼痛［１４］。晚发型 戊 二 酸 血 症－Ⅱ 型 患 者 对 维 生 素 Ｂ２治疗敏感，是为数不多的可治疗的遗传代谢疾病之一。目前尚无文献报道在 ＡＳＤ 儿童中存在该种代谢疾病。本研究中检出多种血酰基肉碱增高的为１名２岁多的 ＡＳＤ 男童，伴有轻度智力发育迟缓，自幼体力差、食欲欠佳，既往有过一次不明原因的低血糖病史，但后来再无发作，目前生化指标中肝功能、肌酶激酶、血糖数值均正常。综合其病史，戊二酸血症－Ⅱ型的晚发型和一过性的能量代谢紊乱所致的筛查异常均有可能。考虑到戊二酸血症－Ⅱ 型的严重性和早期治疗的有效性，有必要进一步完善尿气相色谱分析乃至基因检测以进一步明确诊断。本次报告为晚诊断ＰＫＵ 与 ＡＳＤ 之间的关联进一步提供了案例的支持，并首次发现 ＡＳＤ 与戊二酸血症－Ⅱ型之间可能存在一定联系。本研究提示对于生后有精神倦怠、发作性低血糖、早期惊厥、喂养困难、精神发育迟缓等病史，特别是生后未行新生儿筛查的的 ＡＳＤ 患 儿，需考 虑到苯 丙酮尿 症等ＩＥＭ的可能，及时地进行ＩＥＭ 的筛查，这将对全面诊断和全面治疗 ＡＳＤ 患儿意义重大。此外考虑到各种ＩＥＭ 的患病率本身就非常低，大样本跨地区的深入研究将是非常重要，以期获得我国 ＡＳＤ 患儿的ＩＥＭ共患率的更为详实的数据。

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：１０１６－１１２２．