环境因素暴露与自闭症谱系障碍相关性的研究进展

张强1，郑华军2，李权1

1．遵义医科大学附属医院妇产科，贵州遵义563000

2．上海市计划生育科学研究所生殖生物学研究室，上海200032

摘要：自闭症谱系障碍是一组以语言发育障碍、人际交往缺陷、行为重复刻板和兴趣狭窄为主要特征的复杂的神经发育障碍，给家庭和社会造成沉重负担，已成为一个全球性的公共卫生问题。迄今，自闭症谱系障碍的病因尚无定论。随着研究的不断深入，环境因素被认为是自闭症谱系障碍重要的致病因素之一。众所周知，妊娠期、围生期及婴幼儿期是胎儿及儿童生长发育的关键时期。此时期暴露于高危环境因素，可影响胎儿及儿童的中枢神经系统发育，从而增加儿童罹患自闭症谱系障碍的风险。因此，本文对妊娠期父母生育年龄、空气氮氧化物污染暴露、母亲药物使用及毒物暴露、妊娠合并症及并发症，围生期早产、胎儿生长受限或低出生体重儿、剖宫产及催产素暴露，以及婴幼儿期的婴幼儿疾病、药物使用及毒物暴露、喂养方式及营养、肠道菌群等多种环境因素暴露与自闭症谱系障碍的相关性进行综述，旨在为自闭症谱系障碍的病因学研究及流行病学调查提供参考，为自闭症谱系障碍的防治提供新的思路和方法。

关键词：自闭症谱系障碍；环境因素；环境暴露；神经系统；生长发育；研究进展

Research progress on relationships between environmental factor exposure and autism

spectrum disorder ZHANG Qian91，ZHENG Huajun2，LI Quanl(1．Department of Obstetricsand Gynecology,Affiliated Hospital of Zunyi MedicaI University,Zunyi，Guizhou 563000，China；2．Reproductive Biology Laboratory,Shanghai Institute of Planned Parenthood Research，Shanghai200032，Chinal

AbStract：AuUsm spectrum disorder iS a

complex set of neurodevelopmentaI disorders characterized

by deficits in language development and interpersonaI communication，as well as restrictedand repeUUve patterns of behaviors and interests．It has caused a heavy burden on families andsociety，and has become a global public health problem．So far,the etiology of autism spectrumdisorder has not been determined．With the continuous in．depth studies．environmental factorsare considered to be one of the important pathogenic factors for autism spectrum disorder．As wealI know,pregnancy，peripartum．and infancy are criticaI periods for the growth and developmentof fetuses and children．Exposure to high．risk environmentaI factors during the periods can affectthe development of centraI nervous system of fetuses and children，and thereby may increasethe risk of children sufiering frOm autism spectrum disordat．Therefore．this article reviewed therelationships between exposure to environmentaI factors and autism spectrum disorder．Theseenvironmental factors spanned from pregnancy(e．g．parent's childbearing age，ambient nitricoxide exposure，maternaI medication use and toxic exposure，and pregnancy complicationsand comorbidities)，perinatal period(e．g．preterm birth，fetal growth restriction or low birthweight infants，cesarean section，and oxytocin exposure)，to infancy(e．g．infant diseases，infantmedication use and toxic exposure．feeding patterns and nutrition，and intestinaI microflora)．Thisarticle aimed to provide reference for the etiological research and epidemiological investigationof autism spectrum disorder,as welI as provide new ideas and methods for the prevention andtreatment of the disease．

Keywords：autism spectrum disorder；environmental factor；environmental exposure；nervous

system；growth and development；research progress

DOI 10．13213／j．cnki．jeom．2021．20341

基金项目  国家自然科学基金项目(81860495)

作者简介  张强(1982--)，男，硕士生，主治医师；E-mail：zhangqian8@zmu．edu．cn

通信作者李权，E-mail：1013283493@qq．corn    郑华军，E-mail：zhenghj@chgc．sh．cn

文章编号2095．9982(2021)01．0089．10

中圈分类号R12：R715

文献标志码A

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一组复杂的神经发育障碍。临床主要表现为不同程度的语言发育障碍、人际交往障碍、行为方式重复刻板和兴趣狭窄I"13；常伴有不同程度的神经精神症状【1】及胃肠道症状【2]。ASD起病于婴幼儿期，可持续至青春期及成年期C3]。全球每160名儿童中就有1名患ASD[3】。大部分ASD患者需要家庭及社会的终生照料，给ASD患者及其家庭和社会造成沉重的精神、经济和医疗负担[3]。ASD的病因及发病机制至今尚不清楚，可能是遗传和环境相互作用的结果[4】。研究表明，某些基因的突变、缺失或调节异常，均可能导致ASD发生[5-7]。然而，遗传因素仅能解释少数病例[8】。随着研究的深入，环境因素也被认为是ASD的发病原因之一[9】。研究表明，妊娠期、围生期及婴幼儿期暴露于高危环境因素，儿童发生ASD的风险明显增加[10J。因此，本文将对妊娠期、围生期及婴幼儿期环境因素暴露与ASD相关性的研究进行综述，旨在为ASD的病因学研究及流行病学调查提供参考。

l妊娠期环境因素暴露与ASD妊娠期是指从成熟卵子受精至胎儿及其附属物从母体娩出的生理过程[1川。妊娠期各种有害的环境因素暴露，均可能影响胚胎(胎儿)生长发育及出生后的健康成长，甚至引发畸形或疾病。越来越多的研究表明，妊娠期母亲暴露于高危环境因素(药物[1引、感染[”】、肥胖[14】、高血压‘151等)，可增加后代发生AsD的风险。

1．1父母生育年龄

随着经济和社会的发展，父母高龄生育的比例不断增加，由此引发的优生问题日趋严峻。最近研究表明，新生儿出生时，父母的年龄越大，其发生ASD的风险越高；且祖父母或外祖父母生育其父母时高龄或年龄过小，可通过跨代遗传方式，使孙辈患ASD的风险增加[1引。Manzouri等[17】发现，母亲年龄≥35岁、父亲年龄>140岁，其所生孩子患ASD的风险较高。此外，Maia等[18]研究发现，随着父母年龄的增大，所生子女发生ASD风险增加；当父亲≥45岁或母亲≥35岁，其所生子女患ASD的比值比(odds raUo，OR)为2．87；当父亲≥45岁且母亲≥35岁，其所生子女患ASD的OR可达到4．22。子女罹患ASD的风险随父母生育年龄的增加而增加，可能与精子、卵子质量随年龄增长而下降有关[1引，但确切机制有待进一步研究。因此，倡导回归最佳生育年龄，对预防和减少ASD的发生至关重要。

1．2空气氮氧化物污染暴露

随着工业的发展及交通的发达，氮氧化物(nitrogen oxide，NO。)所致空气污染日益严重。最近研究表明，孕期暴露于污染的空气，儿童发生ASD的风险增加。瑞典一项包括48571名儿童的队列研究表明，母亲妊娠期暴露于NO。污染的空气中，其子代罹患ASD的风险增加【20]。Pagalan等[21]研究表明，母亲妊娠期暴露于NO。污染的空气中，其子女ASD的发生率增高。然而，Gong等[2z】研究发现，母亲妊娠期暴露于NO，与ASD的发生没有关联。由此可见，妊娠期暴露于空气NO。污染是否增加ASD发生风险，目前尚无一致的结论。这可能与空气污染物种类、暴露剂量及暴露时间有关。但妊娠期减少空气污染的暴露，有利于预防或减少儿童ASD的发生。

1．3母亲药物使用及毒物暴露

研究表明，妊娠期母体暴露于某些药物(如抗抑郁药[控】、抗癫痫药[z。]等)及毒物(如杀虫剂[圳、有机磷或有机氯农药[25-26'1等)，其子代发生ASD的风险增加。

1．3．1抗抑郁药暴露Boukhris等[12】研究表明，母亲在妊娠中期和(或)晚期使用单一的选择性5．羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)和(或)1种以上的抗抑郁药，其子女发生ASD的风险明显高于未接触该药者的子女。Sujan等[27】研究表明，母亲妊娠早期暴露于抗抑郁药物，不增加儿童罹患ASD的风险。因此，有关妊娠期抗抑郁药物暴露与ASD的风险，目前尚无定论，可能与抗抑郁药物的种类、暴露时期及剂量有关，需要进一步研究。

1．3．2抗癫痫药暴露研究表明，妊娠期使用丙戊酸

(valproic acid，VPA)抗癫痫治疗的孕妇，其所生子女发生ASD的风险明显增加[28】。另一项来自澳大利亚的前瞻性队列研究显示，孕期26例接受VPA(平均剂量961．78 mg．d’1)单药治疗及15例接受VPA(平均剂量1 589 mg．d。1)联合其他抗癫痫药物治疗的孕妇，其所生子女中，分别有2例及7例被诊断为ASD，表明孕期暴露于高剂量的VPA可增加儿童患ASD的风险；而低剂量暴露与ASD的关系尚不明确[23。。此外，动物实验研究表明，妊娠期暴露于VPA，其子代中表现出与ASD相关的异常行为增多E29]，且已成功构建了基于妊娠期VPA暴露的实验动物模型[3训。然而，不同种类抗癫痫药物引起ASD的发病机制、暴露剂量及暴露时间的研究尚无统一结论，需进一步研究。

1．3．3毒物暴露最近一项包括2961名ASD儿童(其中44S人合并智力障碍)的病例对照研究表明，与居住在同一地区的孕妇相比，孕期接触农药(草甘膦、氯吡硫磷、氯菊酯等)的妇女，其所生子女罹患ASD的风险增加，且某些农药还与ASD)L童合并智力障碍相关r24]。Lya¨等[25】对妊娠15"19周妇女的血样进行检测及分析，结果发现妊娠中期孕妇血清中有机氯农药(多氯联苯)的含量越高，其所生子女发生ASD的风险越高。此外，Sagiv等【26】通过检测孕妇尿液中磷酸二烷基酯来评估妊娠期间有机磷农药暴露，结果发现妊娠期有机磷农药暴露与儿童ASD的风险增加密切相关。然而，van den Dries等[3d用同样的方法研究，结果并没有发现妊娠期母亲有机磷农药暴露与儿童ASD之间存在相关性。尽管妊娠期农药暴露增加儿童ASD风险的研究结果之间相互矛盾，但孕期避免或减少农药暴露，对预防ASD非常重要。

1．3．4其他研究表明，妊娠期抗生素b2]、解热镇痛药(对乙酰氨基酚)【3a】等药物暴露与儿童ASD的发生率增高有关。另外，一项来自波士顿医学中心(BostonMedical Center)包括1 257对母婴的前瞻性队列研究表明，孕期母亲补充适量(3—5次·周‘1)的维生素B12及叶酸，有益于胎儿神经系统的发育，而补充不足(≤2次·周d)或过量(>5次·周d)均可能引起大脑发育异常。其结果发现，儿童出生时，母亲血浆中的维生素B12浓度过高(≥536．8 pmol·L．1)或叶酸水平过高(≥60．3 nm01．L．1)，均可使其子女发生ASD的风险增加2．5倍M。由此可见，孕期合理用药对胎儿的生长发育至关重要。

1．4妊娠合并症及并发症

妊娠是一个非常复杂的过程，但母亲和胎儿之间却相互适应。若妊娠期间母亲出现合并症或并发症，则可影响胎儿及儿童的生长发育。

1．4．1神经精神疾病越来越多的研究表明，父母有神经精神疾病史，其子女罹患ASD的风险增加。一项包括4 713名儿童的病例对照研究表明，父母患有精神分裂症及情感障碍，其子女发生ASD的风险比父母未患病者分别增加2．5倍及2．1倍[3s】。Xie等[36】研究表明，与正常人群相比，父母患有脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病，其子女发生ASD的风险明显增加。另有研究表明，母亲妊娠期患有抑郁症，无论是否使用抗抑郁药治疗，其所生子女发生ASD的风险均高于未患该病者c37】。父母患有神经精神疾病可增加儿童ASD发生的风险，其机制可能与疾病本身影响儿童神经系统发育有关，也可能与遗传因素有关，确切的机制有待进一步研究o

1．4．2高血压最近研究表明，母亲患有先兆子痫，其所生儿童ASD发病率增加Mo一项来自美国的包括698名ASD)L童及979名正常儿童的病例对照研究表明，母亲怀孕期间合并高血压与儿童ASD的发生密切相关n引。另一项大样本的前瞻性队列研究显示，妊娠期母亲罹患子痈前期，其子女发生ASD的风险明显增加【39】o此外，一项包括13 192名英国儿童的历史性队列研究表明，母亲妊娠期患高血压可明显增加子代患ASD的风险(oOR=2．10)【柏】。妊娠期高血压增加儿童患ASD的风险，其可能的机制为全身小血管痉挛影响

子宫胎盘灌注，从而导致胎儿缺血缺氧，最终引起胎儿神经系统损伤。

1．4．3糖尿病一项大样本的历史性队列研究表明，

妊娠早、中期母亲患糖尿病，其后代发生ASD的风险明显高于无糖尿病者[4do Panjwani等【42】的一项前瞻性队列研究发现，母亲妊娠期患糖尿病，且血浆支链氨基酸水平升高，则可进一步增加男童患ASD的风险。此外，美国一项历史性队列研究表明，母亲妊娠24周之前诊断为妊娠期糖尿病，其所生子女患ASD的风险增加，且可能与妊娠期糖尿病增加儿童对产前臭氧相关ASD风险的易感性有关【43】。然而，Cordero等[1s】研究表明，ASD的发生与妊娠期糖尿病无明显相关性。糖尿病与ASD风险增加的研究结果存在不一致性，这可能与暴露时间及其他混杂因素影响有关，需进一步研究其可能的机制。

1．4．4肥胖一项大样本的病例对照研究表明，孕期体重过度增加与子代ASD存在较强的关联，而妇女孕前超重或肥胖则可能使这种关联进一步增强【14】。Varcin等㈨对1238名孕前肥胖母亲所生子女进行ASD样特征的分析，结果表明母亲孕前肥胖与后代发生ASD密切相关。然而，一项来自中国汉族人口(其中ASD)L童705名，正常儿童2236名)的病例对照研究表明，母亲孕前的体重指数与ASD的患病风险无关，但孕期体重过度增加(>18 kg)则可增加儿童患ASD的风险c4s】。目前，关于肥胖与ASD的研究结果不完全一致，这可能与种族、民族及地域差异有关，需进一步开展大样本多中心的前瞻性研究证实。但是，孕前及妊娠期体重控制，对改善妊娠结局和预防ASD的发生具有重要

的现实意义o

1．4．S甲状腺功能异常一项来自丹麦的大样本队列研究表明，妊娠期患有甲状腺功能减退(甲减)或甲状腺功能亢进(甲亢)的母亲所生子女发生ASD的风险明显增高Mo Getahun等【47】研究表明，妊娠期母亲患甲减，可增加儿童患ASD的风险，而予以抗甲减治疗后可改善儿童患ASD的风险。最近的研究表明，患有甲减的母亲所生子女患ASD的风险明显增高，但与甲亢之间的关系尚不明确，且该风险的增高与甲状腺激素及母亲是否使用抗甲减药物无关[拈】。妊娠期母亲甲状腺功能异常使儿童患ASD的风险增加，可能与该类疾病影响胎儿神经系统发育有关。因此，积极治疗母亲甲状腺功能异常，对预防ASD发生具有积极的作用。

1．4．6母亲感染及发热近年来，研究表明ASD的发生与母亲妊娠期感染及发热相关。Joseph等【49】研究表明，妊娠期母亲生殖系统感染可增加儿童患ASD的风险。一项来自挪威的前瞻性队列研究表明，母亲妊娠中期发热，其所生子女发生ASD的风险较孕期无发热者增加1．4倍；且孕中期以后母亲反复停3次)发热，其儿童ASD发生的风险增加超过3倍【50】。此外，Croen等【13】研究发现，母亲妊娠中期出现感染伴发热，其所生子女发生ASD的风险较无感染及发热者增加2倍。其可能的致病机制系感染及发热引起母体免疫激活，进而影响胎儿神经系统的发育，最终导致ASD【su。目前，已有采用细菌模拟物脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)及病毒模拟物聚肌苷：聚胞苷酸[polyinosinic．polycytidylic acid，poly(I：c)]诱导母体免疫激活而获得的ASD动物模型【5刘。这为进一步研究ASD致病机制打下了良好的基础。

2围生期环境因素暴露与ASDWilliams Obstetrics将围生期定义为妊娠满20周至产后4周(即胎儿体重≥S009)[1u。研究表明，围生期某些高危因素的暴露与儿童ASD发生密切相关。

2．1早产

早产是指妊娠满20周(国内妊娠满28周)至不满37周分娩者，此时期分娩的新生儿称为早产儿[Id。最近研究表明，早产儿发生ASD的比例明显高于足月产儿。一项多中心出生队列研究表明，胎龄23—27周的新生儿，其ASD发生率明显增高【49】。一项前瞻性研究表明，极早产(胎龄<32周，体重<15009)儿童ASD的发生率较高【s3】。Brumbaugh等叫研究表明，早产儿发生ASD的风险明显高于足月出生的儿童。此外，Talmi等[ss】研究发现，出生时胎龄<29周的儿童患病率高达1．9‰众所知周，早产儿因各器官发育尚不成熟，死亡率高，并发症多。因此，早产增加儿童发生ASD的风险，可能与早产儿自身中枢神经系统发育不健全有关。

2．2胎儿生长受限或低出生体重儿研究表明，严重的胎儿生长受限与ASD发生密切相关(OR=9．9)[49】。Padilla等[sd对13名胎儿生长受限的婴儿、19名小于胎龄儿及19名足月婴儿进行功能性核磁共振扫描研究发现，与足月儿相比，胎儿生长受限的婴儿语言、注意力等功能网络连接减少，且患ASD的风险最高。此外，Zavadenko等[57】研究发现，与正常出生体重的儿童相比，低出生体重J LASD的发病率更高o Talmi等【ss】研究发现，低出生体重儿发生ASD的风险是出生体重在3 001—3 S009 J L童的2．S倍。胎儿生长受限或低出生体重儿可增加儿童ASD的发病率，其机制可能与胎儿生长受限本身的神经系统发育障碍及行为异常等有关。

2．3剖宫产

近年来，随着剖宫产(cesarean section，CS)率的不断攀升，与之相伴的母婴并发症也不断增多。许多研究表明，cs出生的儿童，发生ASD的风险高于经阴道分娩者。一项多中心大样本的队列研究表明，与阴道分娩相比，cs出生的儿童发生ASD的风险较高M。AI．Zalabani等[s9】通过病例对照研究发现，cS是ASD的高危因素，与ASD的发生密切相关。此外，HubermanSamuel等咖】研究发现，cs与ASD风险增加相关，且这种相关性可能与cS术中实施全身麻醉有关。最近，Menashe等[61】研究表明，在cs术中使用全身麻醉与ASD风险的增加相关。然而，Creagh等【62】研究表明，胎儿宫内以及儿童2岁前暴露于全身麻醉下，不增加ASD或其他严重疾病的风险。但是，不管全身麻醉是否增加ASD的发生风险，避免非医学指征的cS，可有利于预防或减少ASD。

2．4催产素暴露

催产素(oxytocin，OXT)是由垂体后叶分泌的一种肽类激素，也可通过人工合成。临床上主要用于引产、催产，以及因宫缩乏力所致产后出血的治疗。总体而言，OXT对母婴是有益的。但最近研究表明，分娩期母亲使用OXT对儿童的神经系统发育不利，可增加儿童罹患ASD的风险【63制，其机制可能与OXT引起表观遗传改变有关【6副o Kobylinska等蚓检测31名ASD)L童血浆中的OXT水平，结果发现血浆OXT浓度与ASD严重程度密切相关，表明OXT可能参与ASD的发生发展过程。此外，丹麦一项包括557040名儿童的历史性队列研究表明，分娩期OXT暴露与男童患ASD的风险增加有关，其风险比(hazard ratio，HR)为1．13，而与女童无关(HR=O．99)㈨。然而，最近的几项研究表明，应用OXT鼻喷雾剂对ASD患者进行治疗，结果ASD的某些核心症状获得明显改善，且不同的给药频率及途径，其治疗效果也不同【∞鹄】o上述研究结果不尽相同，可能与OXT的暴露时间、暴露剂量等因素有关，确切的机制有待进一步研究o

3婴幼儿期环境因素暴露与ASD婴幼儿期是指从出生到3周岁的一段时间，是儿童生长发育最为迅速的时期。研究表明，婴幼儿期环境因素暴露，其发生ASD的风险较高。

3．1婴幼儿疾病

近年来，许多研究表明，婴幼儿期罹患某些疾病可增加J Llii ASD发生风险。一项包括35 040名(其中ASD儿童8760名)参与者的历史性队列研究表明，ASD的发生与新生儿感染、窒息及婴儿癫痫等疾病均存在相关性，其中婴儿癫痫与ASD的相关性更加密切(OR=7．57，95％C／：5．68—10．07)【lo】。巴西一项包括253名自闭症儿童及886名正常儿童的病例对照研究表明，ASD的发生风险与新生儿窒息、黄疸及婴幼儿癫痫发作等并发症密切相关，且并发症越多，关联程度越大【69]。此外，丹麦一项包括780547名儿童的队列研究表明，患有中耳炎的儿童发生ASD的风险(HR=I．83，95％C／：1．71—1．95)高于未患该病者【70】oBittker等[71】调查发现，儿童2岁内发生耳部感染的次数越多，其发生ASD的风险越高。这些疾病与ASD的关联，可能是疾病本身影响了儿童中枢神经系统的发育，也可能是疾病促进了ASD的发生发展，确切机制需进一步研究。

3．2婴幼儿药物使用及毒物暴露

3．2．1抗生素暴露婴幼儿期抗生素暴露与ASD风险之间的关联，目前尚无完全统一的结论。美国一项包括1515名儿童(其中ASD儿童1001名)的病例对照研究显示，儿童2岁内抗生素使用的疗程越多，其发生ASD的风险越高[7u。丹麦一项包括780547名儿童(其中ASD儿童9352名)的队列研究表明，与未使用抗生素的儿童相比，广谱抗生素暴露者10岁前发生ASD的绝对风险明显增加(HR=I．29，95％0：1．17一一1．43)ETo]。其致病机制可能是儿童早期抗生素暴露引起肠道菌群及其代谢产物的变化[72】，进而通过“微生物．肠．脑”轴来影响脑的发育和成熟，最终导致ASD。然而，加拿大一项包括214834名儿童的队列研究表明，婴儿期抗生素暴露与儿童发生ASD的风险之间没有关联【73】。因此，婴幼儿时期抗生素暴露与ASD的关系，尚需进一步研究证实o

3．2．2对乙酰氨基酚暴露对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药，广泛用于感冒发热、关节痛、神经痛及术后镇痛。最近研究表明，婴幼儿使用对乙酰氨基酚与ASD的风险增加密切相关。一项来自美国的流行病学调查显示，婴幼儿2岁前对乙酰氨基酚暴露是美国男童发生ASD风险的重要因素(约占40％)【7副。Bittker等[71】行流行病学调查发现，儿童在2岁前对乙酰氨基酚暴露，其发生ASD的风险增加，且与暴露剂量呈正相关。此外，Good等[733研究表明，婴幼儿使用对乙酰氨基酚，可消耗体内解毒所需的硫酸盐和谷胱甘肽，从而使机体抗氧化应激和抗炎能力下降，并抑制脱氢表雄酮向雌激素转化，进而引起中枢神经系统损伤或发育障碍，最终导致ASD。因此，婴幼儿是否可以使用对乙酰氨基酚解热和镇痛，值得进一步研讨。

3．2．3毒物暴露研究表明，婴幼儿暴露于农药、重金属等有毒物质，其罹患ASD的风险增加。一项包括2961名ASD儿童(其中445人合并智力障碍)的病例对照研究表明，婴儿期农药暴露的儿童发生ASD的风险较未接触者增加，且某些农药可使ASD儿童并发智力障碍的风险增加50％【24】。Good等【73】研究表明，杀虫剂(草甘膦)暴露可通过影响肠道菌群的组成来抑制蛋氨酸、色氨酸等细菌代谢产物的合成，进而影响脑的发育及功能，最终引起ASDo此外，一项包括458对母子的前瞻性队列研究表明，幼儿重金属汞暴露与儿童ASD行为密切相关[75】。Fiore等【76]通过检测48例2—17岁ASD患者头发中的金属元素来评估金属元素与ASD的关系，结果发现，头发中铅、铝、砷和镉浓度越高，ASD患者的社会交往障碍、重复性、限制性行为越严重。由此可见，婴幼儿期毒物暴露与ASD的发生发展密切相关，其机制可能与这些有毒物质的神经

3．3喂养方式及营养

3．3．1母乳喂养母乳是婴儿最佳的天然食物，对婴儿的健康和生长发育具有不可替代的作用。合理的母乳喂养对母亲和婴儿的健康均有益。最近研究表明，人工喂养或母乳喂养时间短，均可增加儿童患ASD的风险。一项包括1515名儿童(其中ASD儿童1 001名)的流行病学研究显示，儿童全人工喂养及母乳喂养≤3月、3“6月、6—12月和>12月者发生ASD的DJR分别为1．935、2．076、0．907、0．863和0．407，表明儿童患ASD的风险与母乳喂养的时间呈负相关[7川。另一项包括76322名儿童的前瞻性队列研究发现，全人工喂养的儿童发生ASD的风险(HR=I．8，95％c『：1．3—2．4)明显高于母乳喂养≥6个月的儿童(HR=I．1，95％C／：o．8—1．5)，且母乳喂养时间越短，儿童发生ASD的风险越高[77J。因此，若无哺乳禁忌或其他异常，倡导纯母乳喂养6个月以上，对降低ASD的发生

风险是有帮助的。

3．3．2维生素D缺乏维生素D是一种与大脑发育和免疫系统调节密切相关的重要物质。最近研究表明，幼儿期维生素D缺乏可能会x,1}j L童的中枢神经系统产生不良影响，最终导致ASD等神经系统发育障碍[78|。美国一项流行病学研究表明，儿童发生ASD的风险与其2岁内补充维生素D的持续时间及剂量呈负相关[71]。E1．Ansary等[79】研究发现，与正常儿童相比，ASD患儿血浆中维生素D质量浓度明显降低(ASD患儿：38岖·L-1；正常儿童：56Pg·L-1)，提示维生素D缺乏可能是ASD的病因之一，且与ASD严重程度密切相关。此外，有研究表明，补充维生素D可使ASD儿童的某些症状及行为获得明显改善[80-81]。因此，维生素D缺乏可能是儿童ASD的病因，但确切致病机制有待进一步研究。

3．4肠道菌群

肠道菌群是重要的环境因素之一，直接或间接地参与ASD的发生发展过程[4]。研究发现，大多数ASD患者常合并便秘、腹泻等类似的胃肠道症状[4]，且这些症状与ASD的严重程度呈正相关[2]。尽管肠道菌群并非遗传因素，但却可能通过“遗传方式”影响子代的行为[8纠。过去，人们普遍认为胎粪、胎儿及其附属物是无菌的，但经研究证实，胎盘、羊水及胎粪中存在细菌，且与母体菌群的特征极为相似[83J，表明细菌在出生前就已定植于胎儿肠道中。这些肠道菌群的定植，可影响儿童一生的健康[8引。Dan等叫研究发现，与正常儿童相比，ASD儿童肠道菌群的多样性降低，萨特菌(Sutterella)、普雷沃菌(Prevotella)及拟杆菌(Bacteroides)等菌群的丰度减少，且相应代谢产物(如5．羟色胺、多巴胺、组氨酸和y．氨基丁酸等神经递质)的浓度也发生了改变；这些改变可能与ASD的发生密切相关。Sharon等[踮】发现移植了ASD儿童肠道菌群的无菌小鼠表现出重复行为增多，而交流、活动等行为减少；且大脑中与自闭症行为相关的基因发生了大量可变剪接，说明特定的肠道菌群会直接引发ASD。此外，研究表明，通过补充益生菌[15】或行微生物群转移疗法[86]可使ASD儿童的某些行为和症状获得明显改善。最近研究表明，饮食结构的变化可影响肠道菌群的组成，从而在ASD的发生发展及治疗方面发挥重要的作用[87|。因此，进一步研究肠道菌群与ASD之间的相关性，可为ASD患者提供基于肠道菌群的饮食调节、益生菌补充及抗生素干预的依据。

4结语及展望

综上所述，ASD是一组病因不明、发病机制不清的神经系统发育障碍。妊娠期、围生期及婴幼儿期环境因素暴露在ASD的发生和发展过程中起着极其重要的作用，且这些环境因素并非独立存在，而是相互作用、互为因果，很多因素可能通过影响肠道菌群的变化而参与ASD的发生和发展。目前，有关环境因素暴露与ASD相关性的研究，大部分都是基于流行病学的研究，且许多研究存在样本量小、动物实验及临床研究缺乏等局限性。因此，在未来的研究中，可以开展更多的动物实验及大样本、多中心、前瞻性的临床研究，以进一步明确这些环境因素是否与ASD的发生存在因果关系(即病因学研究)，以及各因素是如何导致ASD的发生(即致病机制或分子机制研究)，并在此基础上，针对潜在的治疗靶点进行相应的干预，为ASD的预防和治疗提供新的思路和方法。

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(英文编辑：汪源：责任编辑：丁瑾瑜)