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1

高功能孤独症谱系障碍儿童青少年全脑白质结构网络的研究

时间:2020年02月12日 来源:临床精神医学杂志 2016 年第 26 卷第 2 期 标签:自闭症学术研究;自闭症名家论文;自闭症诊断治疗; 浏览次数:12288次

李赟,钱璐,肖运华,武巧荣,常琛,肖湘,肖朝勇,储康康,方慧,柯晓燕

摘要: 目的: 对比分析高功能孤独症谱系障碍( ASD) 儿童青少年患者的全脑白质结构网络的拓扑属性特征。 方法: 对 36 例 6 ~ 16 岁高功能 ASD 患者以及 39 例年龄、性别以及智商相匹配的正常发育儿童对照组( TD 组) 进行弥散张量成像( DTI) 扫描,在纤维追踪技术的基础上运用基于图论的分析方法分析两组被试脑网络的拓扑属性值,并进一步探讨高功能 ASD 儿童青少年脑网络拓扑属性特征值与年龄以及临床症状之间的相关性。 结果: 与 TD 组相比,高功能 ASD 儿童青少年脑结构网络的全局拓扑属性异常,表现为局部效率( Eloc) ( P = 0. 02) 和校正集群系数( γ) 的显著降低( P = 0. 00) 。 结论: 儿童青少年期高功能 ASD 全脑白质结构网络存在着小世界属性; 与 TD 组相比,高功能 ASD 组全脑局部信息处理效率降低。

关键词: 高功能孤独症谱系障碍; 弥散张量成像; 脑网络; 图论

中图分类号: R749. 94 

文献标识码: A 

文章编号: 1005-3220( 2016) 02-0079-04

The whole-brain white-matter structural network study of high-functioning autism spectrum disorder inchildren and adolescents 

LI Yun,QIAN Lu,XIAO Yun-hua,WU Qiao-rong,CHANG Chen,XIAO Xiang,XIAOChao-yong,CHU Kang - kang,FANG Hui,KE Xiao - yan. 

Child Mental Health Research Center Nanjing BrainHospital Affliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

 Key words: high-functioning; autism spectrum disorder; diffusion tensor imaging; brain network;graph theoretical

基金项目: 国家社科基金重大项目子课题( 14ZDB161) ; 国家自然科学基金重大研究计划培育项目( 91132750) ; 江苏省科技厅自然科学基金项目(BK2012519)

作者单位: 210029 南京医科大学附属脑科医院 儿童心理卫生研究中心( 李赟,钱璐,肖运华,武巧荣,常琛,肖湘,储康康,方慧,柯晓燕) ; 影像科( 肖朝勇)


孤独症谱系障碍( ASD) 是一种神经发育障碍性疾病,此疾病以社会性交流交往障碍、重复刻板的兴趣与行为为核心症状[1],并且其所表现的行为症状的严重程度差别很大。随着磁共振神经影像技术的进步,使运用弥散张量成像、功能连接和图论的方法成为可能。这些新技术带我们进入一个系统理解 ASD的病因,以及远端脑区功能和结构整合的领域[2]。目前,国际上只有少数应用基于图论的脑网络分析方法研 究 ASD 脑 结 构 网 络 的 报 道,并 且 结 果 不一[3-4]。因此有必要进一步增大样本量进 ASD 的病因,以及远端脑区功能和结构整合的领域[2]行重复确认。本研究以 6 ~ 16 岁高功能 ASD 青少年为研究对象,采用 DTI 以及纤维示踪技术建构脑结构网络,进一步采用图论的方法分析高功能 ASD 青少年的脑结构网络的全局拓扑属性,并且探讨其脑白质结构网络拓扑属性值与临床症状之间的相关性。

1 对象和方法

1. 1 对象

高功能 ASD 组: 为 2013 年 9 月至 2015 年 9 月在我院儿童心理卫生研究中心门诊就诊的高功能ASD 患者。在完成临床的心理症状评估的基础之上,由两名资深儿童精神科医生依据《美国精神障碍诊断和统计手册》第 5 版( DSM-5) 的相关诊断标准诊断入组,诊断 不 一致 者 不 予 入 组,并 根 据 智 商( IQ) 值选取高功能组[]。入组标准: ①符合 DSM-5关于 ASD 的诊断标准; ②年龄 6 ~ 16 岁; ③IQ≥70分; ④右利手; ⑤监护人同意其参加本研究。排除标准: ①明确的颅脑外伤史; ②有神经系统疾病和严重的躯体疾病史; ③有注意缺陷多动障碍、学习障碍等明确的精神障碍。共入组 36 例,其中男 32 例,女4 例,年龄( 9. 15 ± 2. 22) 岁。对照组选取同期入组 39 名年龄、性别、智商与病例组匹配的正常发育儿童( TD) ,体格智能发育正常; 监护人同意其参加本研究。排除标准: 明确的颅脑外伤史、有神经系统疾病和严重的躯体疾病史及各类明确的精神障碍。共入组 39 名,其中男 29 名,女 10 名,年龄( 10. 05 ± 3. 20) 岁。本研究获得南京医科大学附属南京脑科医院医学伦理委员会的批准,并且受试者的监护人均签署知情同意书。

1. 2 方法

1. 2. 1 临床评估 采用自编量表调查所有被试的一般人口学资料。采用孤独症诊断访谈量表修订版( ADI-R) 进行临床诊断性评估,采用中国-韦氏儿童智力量表( WICS-CR) ,测试所有被试的智商。

1. 2. 2 图像采集 使用德国西门子公司生产的 3.0T 超导磁共振成像系统,用鸟笼式头部正交线圈,头部海绵垫固定。每例先行横断面 T2W1扫描作为解剖定位和排除肉眼可见的神经系统器质性疾病者。采用自旋回波序列进行头部矢状位 T1W1的扫描,扫描参数: 脉冲重复间隔的时间 = 2 530 ms,回波时间 = 3. 34 ms,断层厚度 = 1. 33 mm,反转角度 =7°,返回时间 = 1 100ms,扫描视野 = 256 × 256 mm2,矩阵 = 256 × 192,累积扫描时间 = 8 min7 s。扫描层面平行于胼胝体膝部与压部的连线,从头顶到小脑下部,扫描 128 层。采用平面回波序列( EPI) 进行头部轴位 DTI 扫描,扫描参数: 扩散敏感系数 b 值 =1 000 s / mm2,弥散敏感梯度方向 30 个,采集矩阵 =128 × 128,扫描视野 = 230 mm × 230 mm,断层厚度 =1. 33 mm,重复时间 = 9 000 ms,回波时间 = 3. 34 ms,扫描时间 = 5 min8 s,每次扫描 60 层。

1. 2. 3 图像及数据处理 均在 PANDA( www. nitrc.org / projects / panda / ) 平台上进行处理,PANDA 是基于 matlab 的工具包,集成包括 FMRIB Software Li-brary ( FSL ) ,Pipeline System for Octave and Matlab( PSOM) ,Diffusion Toolkit 以及 MRIcron 在内的成熟的影像学数据处理软件,可以实现扩散张量数据的全自动化处理。数据预处理主要步骤包括: 去颅、涡流校正、计算各向异性分数( FA) 。脑结构网络构建: ①定义网络节点: 目前对大脑网络的研究大多建立在大尺度的水平上,本研究应用的是先验的 AAL 模板[6],它将大脑划分成 90 个脑区,作为脑网络的节点。②定义网络的边: 采用确定性纤维示踪技术,采用 PANDA 软件调用 DiffusionTookit ( http: / / trackvis. org / dt K / ) 中的命令进行全脑白质的纤维重建,若白质纤维的两个终点在上述定义的两个节点之间,就认为这两个节点之间存在链接作为脑结构网络的边。本研究运用 PANDA 软件计算两组被试的 FN 矩阵,FN 矩阵的阈值范围为1 ~ 5,阈值设定为 3。基于图论的属性分析采用 gretna ( www. nitrc.org / projects / gretna) 软件进行脑结构网络的拓扑属性的分析。其中有小世界属性( small worldness) 、全局效率( Eglob) 、局部效率( Eloc) 、集群系数( Cp) 、最短路径长度( Lp) 。

1. 2. 4 统计学方法 采用 SPSS 20. 0 统计软件进行统计上的分析处理。采用独立样本 t 检验对比分析两组儿童青少年脑结构网络的全局拓扑属性值,设P < 0. 05为差异有统计学意义; 采用 Pearson 相关分析探究两组儿童青少年的脑结构网络拓扑属性与ADI-R 各项目得分以及 CARS 等分数进行相关分析,P < 0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组被试一般情况比较

对比分析两组被试的性别、年龄及智商差异均无统计学意义,其中 ADI-R 得分中社交、言语与刻板行为最低分别为 14. 94、9. 33、4. 44,达到 ASD 诊断标准。见表 1。

表 1 两组被试一般情况比较及高功能 ASD 组临床症状评分( x± s)组别 男 /女 年龄( 岁) 智商( 分) ADI-R 社交 ADI-R 语言 ADI-R 刻板行为高功能 两组脑白质结构网络拓扑属性

ASD 组 32 /4 9. 15 ± 2. 22 108. 22 ± 21. 46 14. 94 ± 7. 21 9. 33 ± 4. 86 4. 44 ± 3. 06

TD 组 29 /10 10. 05 ± 3. 20 113. 03 ± 16. 83

t 值 / χ2值 2. 6 - 1. 39 - 1. 08

P 值 0. 11 0. 17 0. 282. 2 

2. 2. 1 两组被试脑白质结构网络全局测量值比较

对比研究网络相对于随机网络的最短路径长度 λ和集群系数———及两者比值 σ,结果提示研究网络相对于随机网络的集群系数 γ 之比高功能 ASD 组显著低于 TD 组,两组脑白质结构网络均表现出小世界属性( σ = γ/λ > 1) ,且 TD 组的小世界程度要比高功能 ASD 组高( P < 0. 05) ; 对比分析两组被试的集群系数( Cp) 、最短路径长度( Lp) 和全局效率( Eglob) ,差异无统计学意义; 但 ASD 组被试的局部效率( Eloc) 与 TD 组相比差异有统计学意义( P <0. 05) 。见表 2。

表 2 高功能 ASD 组和 TD 组儿童青少年脑白质结构网络全局测量属性值比较( x± s)

项目高功能 ASD 组( n = 36)TD 组( n = 39)t 值 P 值

Eglob 0. 06 ± 0. 00 0. 06 ± 0. 00 - 0. 45 0. 66

Egloc 0. 13 ± 0. 01 0. 14 ± 0. 01 - 2. 4 0. 02

Lp 16. 62 ± 1. 12 16. 51 ± 1. 09 0. 42 0. 68

Cp 0. 05 ± 0. 01 0. 05 ± 0. 01 - 0. 25 0. 8

λ 1. 21 ± 0. 06 1. 19 ± 0. 66 1. 01 0. 31

γ 6. 27 ± 0. 59 6. 74 ± 0. 76 - 2. 97 0. 00

σ 5. 19 ± 0. 59 5. 65 ± 0. 71 - 3. 03 0. 00

2. 2. 2 ASD 组全脑白质结构网络全局属性与临床症状的相关分析 把高功能 ASD 组的脑白质结构网络全局属性特征值与临床症状进行 Pearson 相关分析,计算结果显示出 ASD 组 Eglob、Eloc、Lp、Cp 与ADI-R 各项目得分之间均无统计学相关关系 ( P >0. 05) 。见表 3。

表 3 高功能 ASD 组儿童青少年脑网络属性与年龄 CARS分及 ADI-R 各项目得分之间的相关性分析( x± s)

项目ADI-R社交总分ADI-R言语总分ADI-R刻板行为总分

Eloc r 值 0. 08 - 0. 17 0. 07

P 值 0. 61 0. 31 0. 68

Eglob r 值 0. 14 0. 08 - 0. 15

P 值 0. 40 0. 64 0. 37

CP r 值 0. 02 - 0. 19 - 0. 08

P 值 0. 90 0. 25 0. 63

LP r 值 - 0. 17 - 0. 09 0. 14

P 值 0. 33 0. 59 0. 41

3 讨论

本研究发现无论是高功能 

ASD 组还是 TD 组被试的脑白质结构网络均具有小世界属性,符合人类大脑结构网络的普遍的工作模式; 该属性能够实现人脑不同脑区之间信息的高效交换[7]。但高功能ASD 组患者脑结构网络内部特征发生了改变,其网络特征值 γ 显著地低于 TD 组,即其近距离脑区神经元之间的局部信息处理能力下降。两组被试的小世界属性值的比较中,TD 组的小世界属性要强于高功能 ASD 组,表明高功能 ASD 患者不如正常被试的大脑信息处理效率高。在描述两组被试全脑白质结构网络的全局拓扑属性时,本研究发现 ASD 组与 TD 组相比 Eloc 值显著降低,而 Eglob、Cp 值和 Lp 值差异无统计学意义。Eglob 值和 Lp 值的大小代表相隔较远脑区之间的信息传输能力,一定程度上代表大脑白质网络的长程连接。而 Eloc 值则可以代表相邻脑区的短程连接能力。各脑区间短程连接的退化,可以理解为短程白质连接的完整性降低或者连接分离[7]。而且本研究中 Eloc 值与被试的年龄成正相关,即随着年龄的增长,高功能被试局部效率增强。Rudie 等[3]的关于青少年 ASD 的研究也证实了两组被试 Cp 值和 Lp 值差异无统计学意义,与本研究的结果较为一致,可能和选取的被试均为青少年有关,而 Li 等[4]的研究显示 ASD 脑白质结构网络全局属性值中 Cp值显著高于对照组,Lp 值显著低于对照组; 这些研究结果的不一致,可能与每个研究选取的被试的年龄以及被试的同质性有关,综合以上我们可推测随着年龄的增长,高功能 ASD 儿童青少年全脑白质结构网络的全局拓扑属性值可能会改善。目前基于图论的研究中,关于大脑结构网络属性值和大脑高级认知功能的相关性研究有 Li 等[8]关于正常成人的脑结构网络属性值与智商研究中发现最短路径长度与被试的智商成负相关,即最短路径值越小则被试的智商越高,而全局效率与被试的智商成正相关,全局效率越高则被试智商越高; 2014年如 Li[4]等关于青少年的研究中,发现青少年大脑局部连接增强与语言功能成正相关。

本研究未发现青少年高功能 ASD 全脑白质结构网络的全局属性与临床症状之间的相关性,可能与样本量小、被试的年龄跨度较大有关; 需进一步在今后的研究中验证。本研究表明 6 ~ 16 岁儿童青少年高功能 ASD患者脑白质结构网络的全局测量值、核心节点的分布存在异常,脑结构网络的拓扑属性与临床症状之间无显著相关性。但本研究在样本选取方面还存在一些不足: 本研究选取的为 6 ~ 16 岁青少年高功能ASD 患者,年龄跨度较大,研究结果需要在进一步增加被试样本的基础上进一步地在年龄断面上进行验证。另外在高功能 ASD 患者的研究发现,是否也在低功能 ASD 患者中出现? 还需要进一步地验证。

参考文献:

[1] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manualof mental disorders[M]. 5th ed. Washington DC: American Psychi-atric Association,2013.[2] Hernandez LM,Rudie JD,Green SA,et al. Neural signatures of au-tism spectrum disorders: insights into brain network dynamics[J].Neuropsychopharmacology,2015,40( 1) : 171-189.

[3] Rudie JD,Brown JA,Beck-Pancer D,et al. Altered functional andstructural brain network organization in autism[J]. NeuroimageClin,2012,2( 1) : 79-94.

[4] Li H,Xue Z,Ellmore TM,et al. Network-based analysis revealsstronger local diffusion-based connectivity and different correlationswith oral language skills in brains of children with high functioningautism spectrum disorders[J]. Hum Brain Mapp,2014,35 ( 2 ) :396-413.

[5] Herguner S,Motavalli N. Psychiatric comorbidity in children andadolescents with high functioning autism [J]. Eur Psychiatry,2009,24( suppl 1) : S795.

[6] Tzourio-Mazoyer N,Landeau B,Papathanassiou D,et al. Automatedanatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic ana-tomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain[J]. Neu-roimage,2002,15( 1) : 273-289.

[7] Achard S,Bullmore E. Efficiency and cost of economical brainfunctional networks[J]. PLo S Comput Biol,2007,3( 2) : e17.[8] Li Y,Liu Y,Li J,et al. Brain anatomical network and intelligence[J]. PLo S Comput Biol,2009,5( 5) : e1000395.



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