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1

95例孤独症儿童血串联质谱检测的分析报告

时间:2020年02月19日 来源:中国儿童保健杂志2015年09月第23卷第9期 标签:自闭症学术研究;自闭症谱系理论;自闭症名家论文;自闭症诊断治疗; 浏览次数:15425次

董萍,陆炜,徐琼,徐秀

复旦大学附属儿科医院儿童保健科,上海 201102

董萍,江苏人,主治医师,博士学历,主要研究方向为儿童营养与发育。

通信作者:徐秀,数 字 出 版 网 址:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1346.R.20150714.1633.002.html

  

摘 要: 目的 应用串联质谱(tandem mass spectrometry,MS/MS)技术进行孤独症谱系障碍(autism spectrum dis-order,ASD)儿童的遗传代谢病(inborn errors of metabolism,IEM)筛查,了解 ASD 患儿的高发IEM 病种,并探讨IEM 与儿童 ASD 之间的关系。方法 利用 MS/MS技术对2010年11月-2013年12月于复旦大学附属儿科医院儿童保健科门诊就诊、根据 DSM-Ⅳ诊断标准确诊的95名 ASD 患儿的血液样本进行IEM 筛查。结果 1名(1.95%)患儿存在苯丙酮尿症,1名(1.95%)患儿戊二酸血症-II型不能除外,其他患儿(96.1%)均不存在本研究所涉及的IEM。结论 本研究为晚诊断的苯丙酮尿症与 ASD 之间的关联提供了案例支持,苯丙酮尿症可能是儿童 ASD 的共患病之一;戊二酸血症-II型与 ASD 之间可能存在一定联系。对于IEM 高危患儿、特别是生后未行新生儿筛查的 ASD 患儿,及时地进行IEM 筛查对于全面诊断和治疗 ASD 有着重要意义。

关键词: 孤独症谱系障碍;遗传代谢病;串联质谱技术;儿童

中图分类号:R749.94  

文献标识码:A

文章编号:1008-6579(2015)09-0913-03  

doi:10.11852/zgetbjzz2015-23-09-06

Analysis report of the application of tandem mass spectrometry in 95 children with autism spectrum disorder

.DONG Ping,LUWei,XU Qiong,XU Xiu.

(Department of Children's Health Care,Children's Hospital of Fudan University,Shanghai201102,China)

Corresponding author:XU Xiu,E-mail:xuxiu@shmu.edu.cn


   

孤 独 症 谱 系 障 碍 (autism spectrum disorder,ASD)是一种起病于婴幼儿时期的全面性精神发育障碍,预后较差。主要表现为社会交往障碍、语言交流障碍、重复刻板的行为和兴趣狭窄等。ASD 的病理生理学机制十分复杂,具有强烈遗传学背景和多因素交 互 作 用 的 特 点[1]。 值 得 注 意 的 是,至 少 有10%的 ASD 患儿存在其他共患疾病,比如结节性硬化症和脆性 X 染色体综合征[2]。先天性代谢缺陷病(inborn errors of metabolism,IEM)或称遗传代谢病(inherited metabolic diseases,IMD),是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,从而导致机体生化代谢紊乱,造成中间或旁路代谢产物蓄积,或终末代谢产物缺乏,引起一系列临床症状的一组疾病。自1908年 Garrod提出IEM 概念以来,迄今发现的疾病已有 500余种,并随着诊断技术的提高而逐渐增加。目前的流行病学资料表明,全球每800例的活产婴儿中就有1例患有IEM[3]。随着 ASD 和IEM 被越来越清楚的认识,两个疾病的共患问题 受 到人们 普 遍的关注。尽管IEM患儿发生 ASD 的几率还不为人知,但 ASD 患儿中IEM 的发病 率 估 计 在 2% 左 右。例 如 在 一 项 针 对222例来自希腊的 ASD 患儿的研究中,有2.7%的儿童同时存在某一种IEM[4]。但是考虑到IEM 诊断除了临床病史,较多依赖生化与分子生物学检测方法,对技术和设备要求较高,该发病率数值可能接近5%[5]。大部分IEM 合并 ASD 的患儿具有其它一些临床症状体征作为线索,比如同质异形的特征、共济失调、小头畸形、癫痫和智力低下[6]。但极少数情况下,ASD 作为一个独立的疾病在某些IEM(例如晚诊断或未治疗的苯丙酮尿症、经典的高胱氨酸尿症和 Sanfilippo病)的早 期阶 段出现。对后者的早期识别与干预显得尤为重要。迄今 为 止,我 国 ASD 患 儿 的 高 发IEM 病 种、IEM 在儿童 ASD 的发生中的作用、IEM 的治疗是否有助于 ASD 患儿症状的改善等问题还有待于进一步研究探讨。本研究通过总结在复旦大学附属儿科医院就诊的 95 例 ASD 儿 童 的 代 谢 障 碍 筛 查 结果,发现 ASD 儿童中可能存在的IEM,并试图探讨IEM 与儿童 ASD 之间的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

 2010年11月-2013年12月于本院儿童保健科门诊就诊、根据 DSM-Ⅳ 诊断标准确 诊的ASD 患儿,共95名。

1.2 滤纸血片采集方法

 使用 S&S903滤纸作为血样载体,取上述儿童的手指末梢血,滴于滤纸上形成1个或数个均匀血斑,平放晾干3h,制成滤纸血片,置-20℃保存待检。

1.3 检测方法

 串联质谱检测干血滤纸片中酰基肉碱和氨基酸的方法参考文献[7]报道的方法,干血滤纸片经含酰基肉碱和氨基酸内标的甲醇萃取,盐酸正丁醇衍生后,利用串联质谱仪(美国生物应用系统公司,API2000型)进行检测。

1.4 诊断依据

 主要依据各种疾病的发病机制,参考文献[8-9]对串联质谱检测结果进行代谢分析;结合临床表现和一般生化检测及其他特殊检查等临床资料进行代谢病筛查。

1.5 质量控制 

凡首次检测为阳性异常者,均用原血片标本进行重测,一份血片标本两次质谱检测均显著超出参考值范围,判断为质谱检测阳性。

2 结 果

2.1 一般资料

 本研究共有研究对象95名,其中:男性患儿74名,女性患儿21名;年龄1岁7个月~12岁,平均年龄4岁5月±2岁2月。

2.2  代 谢 障 碍 的 筛 查 结 果 

 95 名 患 儿 中 1 名(1.95%)3 岁 1 月 男 童 患 儿 血 苯 丙 氨 酸 和 苯 丙 氨酸/酪氨酸比值明 显 高 于 正 常,生 后 未 行 新 生 儿 筛查,除了存在典型的儿童 ASD 临床表现外,伴有中度智力发育迟缓,体格生长指标监测基本正常。查体可见头发枯黄、虹膜色浅,无其他躯体和神经系统的症状和体征,本院头颅核磁共振检查正常。既往有先天性心脏病和尿道下裂手 术 史,出 生 史 无 殊。结合血串联质谱结果和智力发育落后、头发枯黄、虹膜色浅的病史,诊断为苯丙酮尿症。其在本次检查前尚未实施任何的饮食限制。1名(1.95%)男患儿存在多种酰基肉碱(丁酰肉碱、异戊烯酰肉碱、戊二酰肉碱、

辛酰肉碱和葵酰肉碱)增高,年龄2岁7月,具有典型的儿童 ASD 临床表现,伴有轻度智力发育迟缓,体型匀称,视力、听力检查均正常。神经系统查体无异常发现。母亲诉其自幼体力差、食欲欠佳,新生儿期有过一次原因不明的低血糖病史,后无再次发作。父母非近亲婚配,家族中无代谢性疾病的病史。目前,血生化指标中肝功能、肌酶激酶、血糖数值均正常。综合其病史,考虑戊二酸血症-Ⅱ 型不能除外。其他患儿代谢障碍筛查结果均正常。见表1。

表 1 95例孤独症儿童的串联质谱筛查结果

Tab.1 MS/MS screening results of IEM in 95children di-agnosed as ASD

疾病 例数构成比(%)异常参数浓度(μmol/L,中位数)正常参考值(μmol/L)氨基酸代谢病

PKU(确诊) 1  1.95 Phe  1 253.79  25~120

Phe/Tyr  32.89 <4

脂肪酸氧化缺陷疾病戊二酸血症-II型(可疑) 1  1.95 C4  2.50  0.06~0.5

C5:1  6.25 <0.8

C5DC  0.88  0.01~0.4

C8  1.00 <0.2

C10  2.08 <0.96

有机酸血症 0 0 - - -

  注:Phe:苯丙氨酸;Phe/Tyr:苯丙氨酸/酪氨酸;C4:丁酰肉碱;C5:1:异戊烯酰肉碱;C5DC:戊二酰肉碱;C8:辛酰肉碱;C10:葵酰肉碱。

3 讨 论

3.1 苯丙酮尿症与儿童孤独症之间的关系

 苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致,属常染色体隐性遗传,是一种常见的氨基酸代谢病,发病率有种族和地区差异,我国发病率约 为 1/16 500,北 方 高 于 南 方,绝 大 多 数PKU 为经典型。由于肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶(phenylalanine 4-hydroxylase,PAH),不 能 将 苯丙氨酸转化为酪氨酸,因此,苯丙氨酸在人体组织中积聚,高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物可导致髓磷脂的减少和神经元的缺失。PKU 患儿中 ASD的准确发病率尚不清楚,但是这两种疾病的共存现象已经见于数篇病例报告中[10]。在一项 近期的意大利开展的研究中,调查了97名 PKU 患者的 ASD特征[11]。62名患者是通过新生儿筛查得到了早期诊断和治疗,这其 中 没 有 患 者 符 合 ASD 的 诊 断 标准;而在剩下的较晚才诊断出PKU 的35名患者中,有2名(5.7%)满足 ASD 诊断的全部条件。此外,前一组患者具备正常的智力水平,而后一组病人处于智力低下的范畴。该发生率与 AL Reiss等[12]在1986年报道的 PKU 患者的 ASD 患病率可能高达20%差距较大。晚诊断或控制不佳的 PKU 与 ASD之间的这种关联提示随着 PKU 诊断与治疗水平的提高,其 与 ASD 的  联 有 可 能 下 降[13]。PKU 与ASD 的这种关联对了解 ASD 发生的可能的潜在因素具有重要提示作用。对于PKU 患者,苯丙氨酸的毒性水平似乎在 ASD 的 症 候 群 中 起 到 重 要 作 用。但是对于更为广泛的 ASD 人群,这不大可能是一个普遍存在的潜在因素,这也提示 ASD 特征的出现可能是许多不同的病因学途径的 共 同 终 点。本 研 究95名 ASD 患儿中检出1名3岁多男童(1.95%)存在 PKU。生后未行新生儿筛查,在进行本次检查前未实施任何的饮食限制。该患儿除了存在典型的儿童 ASD 临床表现外,伴有中度智力发育迟缓。本次报告为晚诊断PKU 与 ASD 之间的关联进一步提供了案例的支持,也证实了 PKU 在 ASD 患儿中的比率明显高于普通人群,PKU 可能是儿童 ASD 的共患病之一。下一步拟对该患儿的系统治疗和症状改善情况进行跟踪随访,以期进一步明确儿童 ASD 的遗传学病因和代谢学手段改善 ASD 症状的有效性。

3.2 

戊二酸血症-Ⅱ型与儿童孤独症之间的关系 戊二酸血症-Ⅱ型属常染色体隐性遗传病,是由于多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏导致的脂肪酸氧化障碍。新生儿期发病者病情较重,临床表现多为代谢性酸中毒及低血糖,常有“汗脚样”体臭,多于新生儿早期死亡。晚发型患者在生后数周至成年人均可发病,临床表现多样且无特异性,轻症者可能无症状,重症者可能出现呼吸衰竭。婴幼儿患者可表现为间歇性发病,在感染、腹泻等应激状态下出现低血糖、代谢性酸中毒、高氨酸血症或类似脑病脂肪肝综合征样发作。年长患者多为隐匿起病,主要表现为进展性或波 动 性 近 端 型 肌 无 力、运 动 不 耐 受 和 肌 肉 疼痛[14]。晚发型 戊 二 酸 血 症-Ⅱ 型 患 者 对 维 生 素 B2治疗敏感,是为数不多的可治疗的遗传代谢疾病之一。目前尚无文献报道在 ASD 儿童中存在该种代谢疾病。本研究中检出多种血酰基肉碱增高的为1名2岁多的 ASD 男童,伴有轻度智力发育迟缓,自幼体力差、食欲欠佳,既往有过一次不明原因的低血糖病史,但后来再无发作,目前生化指标中肝功能、肌酶激酶、血糖数值均正常。综合其病史,戊二酸血症-Ⅱ型的晚发型和一过性的能量代谢紊乱所致的筛查异常均有可能。考虑到戊二酸血症-Ⅱ 型的严重性和早期治疗的有效性,有必要进一步完善尿气相色谱分析乃至基因检测以进一步明确诊断。本次报告为晚诊断PKU 与 ASD 之间的关联进一步提供了案例的支持,并首次发现 ASD 与戊二酸血症-Ⅱ型之间可能存在一定联系。本研究提示对于生后有精神倦怠、发作性低血糖、早期惊厥、喂养困难、精神发育迟缓等病史,特别是生后未行新生儿筛查的的 ASD 患 儿,需考 虑到苯 丙酮尿 症等IEM的可能,及时地进行IEM 的筛查,这将对全面诊断和全面治疗 ASD 患儿意义重大。此外考虑到各种IEM 的患病率本身就非常低,大样本跨地区的深入研究将是非常重要,以期获得我国 ASD 患儿的IEM共患率的更为详实的数据。

参考文献

 [1] Abrahams BS,Geschwind DH.Advances in autism genetics:on the threshold of a new neurobiology[J].Nat Rev Genet,2008,9(5):341-355.

 [2] Rutter M,Bailey A,Bolton P,et al.Autism and known medi-cal conditions:myth and substance[J].J Child Psychol Psy-chiatry,1994,35(2):311-322.

 [3] Pampols T.Inherited metabolic rare disease[J].Adv Exp MedBiol,2010,686(3):397-431.

 [4] Ververi A,Vargiami E,Papadopoulou V,et al.Clinical andlaboratory data in a sample of Greek children with autismspectrum disorders[J].J Autism Dev Disord,2012,42(7):1470-1476.

 [5] Dykens EM,Volkmar FR.Medical conditions associated withautism.In:Cohen DJ,Volkmar FR,eds.Handbook of Autismand Pervasive Developmental Disorders[M].New York:Wi-ley,1997.

 [6] Zecavati N,Spence SJ.Neurometabolic disorders and dysfunctionin autism spectrum disorders[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2009,9(2):129-136.

 [7] 顾学范,韩连书,高晓岚,等.串联质谱技术在遗传性代谢病高危儿童 筛 查 中 的 初 步 应 用 [J].中 华 儿 科 杂 志,2004,42(6):401-404.

 [8] Schulze A,Lindner M,Kohlmüller D,et al.Expanded new-born screening for inborn errors of metabolism by electros-pray ionization-tandem mass spectrometry:results,outcome,and implications[J].Pediatrics,2003,111 (6 Pt 1):1399-1406.

 [9] Frazier DM,Millington DS,McCandless SE,et al.The tan-dem mass spectrometry newborn screening experience inNorth Carolina:1997-2005[J].J Inherit Metab Dis,2006,29(1):76-85.

 [10] Steiner CE,Acosta AX,Guerreiro MM,et al.Genotype andnatural history in unrelated individuals with phenylketonu-ria and autistic behavior[J].Arq Neuropsiquiatr,2007,65(2A):202-205.

 [11] Balieli S,Pavone L,Meli C,et al.Autism and phenylketonu-ria[J].J Autism Dev Disorders,2003,33(2):201-204.

 [12] Reiss AL,Feinstein C,Rosenbaum KN.Autism and geneticdisorders[J].Schizophr Bull,1986,12(4):724-738.

 [13] Gillberg C,Coleman M.The Biology of the Autistic Syn-dromes[M].3rd ed,London:McKeith Press,2000. 

[14] Scheicht D,Werthmann ML,Zeglam S,et al.Muscle weak-ness and early stages of liver failure in a 22-year-old man[J].Internist(Berl),2013,54(8)

:1016-1122.



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