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孤独症谱系障碍动物模型的研究进展

时间:2020年02月22日 来源:中国循证儿科杂志 2015 年 12 月第 10 卷第 6 标签:自闭症学术研究;自闭症名家论文; 浏览次数:13597次

胡纯纯 刘春雪 徐 秀

作者单位 复旦大学附属儿科医院 上海,201102

通讯作者 徐秀

孤独症谱系障碍( ASD) 是一种神经发育障碍性疾病[1],其核心症状为社交和( 或) 沟通障碍,狭隘兴趣与刻板行为。目前,ASD 的病因尚不明确。多数研究认为,遗传[2]与发育的早期环境因素[3]共同作用,在 ASD 的病因中发挥了关键作用。世界大范围的流行病学调查中,ASD 在人群中的发病率约为 1% ,男性是女性的 2 ~ 3 倍[4,5]。美国近期流行病学调查 ASD 的发病率达到 1 /68[6]。因此,深入了解 ASD的病因和机制,寻求治疗显得尤为重要。目前,神经生物学研究已经明确了 ASD 的脑血流灌注模式和神经生化特点。此外,在 ASD 的神经系统连接特点、神经解剖和细胞与分子水平上也取得了一些进展[7]。然而,以 ASD 患儿为样本的机制研究仍旧存在很多的局限性,①通常不能获得高质量的尸检脑组织资源,②神经影像学所能提供的信息非常有限,③各种基因型与表型的临床资料非常零散等。因此,构筑动物模型可以更好地了解 ASD 的神经分子生物特性与脑解剖特点,以及明确各类不同的认知与行为亚型。

1 ASD 动物模型

动物模型作为研究 ASD 的一个工具,其优势在于: ①取得在活体中难以取得的神经组织标本; ②便于控制变量,研究基因功能; ③观察生化或基因在 ASD 神经病理学中的作用; ④观察社会行为; ⑤获得干预疗效等。动物模型也存在局限性: ①无法完全模拟人类的病理生理机制,②动物社交行为与人存在差异等。一个理想的动物模型需具备 3 种效度,①表面效度: 需包含疾病的典型表现; ②构建效度: 需与疾病的生物学机制类似; ③预测效度: 对疾病的有效干预能在模型中产生预期结果[8,]。现已用于 ASD 研究的动物模型有果蝇、斑马鱼、鼠和灵长类动物等,本文就生化作用诱导、基因分子缺陷和以生化作用为基础的基因型建立的 ASD 动物模型进行文献复习和归纳。

2 生化诱导 

ASD 动物模型近年来的研究表明,环境因素在 ASD 病因学中起着重要作用[10 ~ 12]。而胎儿发育关键期( 如胎儿期或围生期) 暴露于环境致病因素,致孕期感染或炎症反应而导致 ASD,也是其病因研究的重点[13,14]。通过动物模型,能够得到生化因素诱导后其脑解剖与行为异常的结果,为研究神经系统功能、筛选新药和探索治疗方法提供新的思路。

2. 1 丙戊酸( VPA) 动物模型 

VPA 作为广谱抗癫 药,主要用于治疗癫 和双相情感障碍,也用于治疗偏头痛和精神分裂。Gentile 最早报道了母孕期应用 VPA 引发儿童ASD[15]。孕期暴露于抗癫 药物的长期效应显示,VPA 是与 ASD 发生关系最密切的药物。母孕期单一暴露于 VPA,生后儿童有 8. 9% 最终发展为 ASD[16],且其存在智力低下、行为问题、注意力缺陷和多动等临床表现[17]。VPA 鼠模型是经典的 ASD 动物模型,而近期实验研究则更注重 VPA 剂量及时间差异效应下的不同损害。VPA 的剂量研究实验发现[18 ~ 21],孕期第 12. 5 d 单次腹腔注射 VPA 600 mg·kg- 1可以诱发子鼠典型的 ASD 表现。此动物模型除有 ASD 的核心症状外,对疼痛敏感性降低而对非疼痛刺激敏感性增高。Banerjee 等[22]通过对 12.5 d 的 孕 期 母 鼠 注 射 不 同 剂 量 的 VPA ( 500,600 mg ·kg- 1) ,并运用条件恐惧装置和社交互动装置等测试子鼠,发现虽然剂量相似,但注射 600 mg 子鼠模型有更明显的焦虑行为,在社交互动区域花费的时间更少,并且在社交情绪学习方面存在异常,这为 ASD 社交情绪学习的研究提供了方向。Reynolds 等[23]在 VPA 时间差异效应研究中发现,在幼鼠出生后 6 ~ 12 d 注射 VPA 150 mg·kg- 1·d- 1,此 ASD幼鼠的听觉敏感性低,与既往孕期母鼠注射 VPA 的 ASD子鼠模型听觉敏感性高不同,说明在大脑发育的不同阶段暴露于 VPA 可能造成的不同损害。而 VPA 对其他动物模型的影响,Lee 等[24]也做过有趣的实验。将受精 5 d 后的斑马仔鱼放置于含 VPA 2 mmol·L- 1的鱼缸中急性处理 3 h,与对照组比较,发现斑马鱼在发育过程暴露于 VPA 后出现短暂的部分神经细胞增殖减少,但未在实验组成鱼后观察到与其他动物类似的行为缺陷。这种情况应与斑马鱼在发育过程中神经修复有关。 Jacob[25]将斑马鱼的受精胚胎去卵膜后,分别在 3 ~ 24 h、~ 48 h 和 ~ 72 h 用 VPA0. 625 mmol·L- 1处理,发现斑马鱼 5-HT神经元分化受损,使其产生 ASD 样症状,并且在 ~ 48 h 的处理效果最为明显,而在 ~ 72 h 后则对 5-HT 的表达无影响。这些神经分子机制的研究将对未来分子靶向治疗提供重要的线索。

2. 2 丙酸 ( PPA) 动物模型 

PPA 是一种短链的脂肪酸,作为肠道细菌的代谢终产物,常用作食品防腐剂。文献报道存在胃肠紊乱的 ASD 儿童其短链脂肪酸等生物标志物存在异常[26],并伴免疫异常[27,28]。PPA 鼠模型分别从免疫生化及行为学方面的改变证明了 PPA 与 ASD 的相关性。Shultz 等[29]报 道 鼠 脑 室 内 注 射PPA 可导致解剖和行为方面的异常,其脑室出现反应性角质化与活化的小胶质细胞,并通过行为学实验,发现 PPA 鼠存在学习记忆障碍,刻板重复行为及感觉运动 异 常,类 似 于 人 类 ASD。Mac Fabe等[30]也进一步证实了前者的实验,连续3 d 将 PPA 250 mg · kg- 1注射入雄性成鼠中,并对其脑组织做免疫组化分析,发现脑组织中胶质化反应性星形细胞和被激活的小胶质细胞,揭示了其最初的神经免疫性反应。El-Ansary 等[31]将引起神经毒性的 PPA 剂量( 250 mg·kg- 1) 注入成年白化鼠中,发现社交行为障碍、典型的认知功能损害和重复行为,并且伴随氧化应激标志物的上升和谷胱甘肽的下降,其谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性也随之降低。Foley 等[27]对孕 12 ~ 16 d 的胎鼠每日注射 PPA 500mg·kg- 1,与对照组比较,其寻巢反应能力减弱,提示在嗅觉诱导的社交认知中存在障碍,并且青春期的雄鼠相比于对照组有更多的探索行为,提示社交记忆的缺陷。因此,有研究者提出,在胎儿期PPA 暴露可对新生鼠、青春期鼠和成年鼠社交行为产生一定的影响。PPA 导致的神经毒性也许能作为一个重要的环境因素成为 ASD 的病因。

2. 3 双酚基丙烷( BPA) 动物模型 

BPA是重要的有机化工原料,是苯酚和丙酮的重要衍生物。被广泛用于罐头食品和饮料的包装等。作为内分泌干扰物,胎儿期及 围 生 期 的 暴 露 将 导 致 儿 童 神 经 发 育 的 异 常[32,33]及 行 为 的 改变[34 ~ 36]。很多研究都揭示了内分泌干扰素与 ASD 及注意力缺陷多动障碍的关系[37]。Wolstenholme 等[34]对孕期暴露 BPA 后的连续 3 代鼠行社会认知测试,与对照组比较,表现出更多的探索行为,不仅如此,3 代鼠缺乏对新刺激( 陌生鼠) 的认知,说明在社交记忆中存在缺陷; 而在旷场试验中则表现过度活跃。证实了 BPA 对鼠的社会认知及行为等方面具有长期的影响。而 BPA 对其它动物模型也存在影响。Kaurr 等[38]运用黑腹果蝇作为BPA 动物模型。给果蝇喂食不同剂量的 BPA ( 0、0. 1、0. 5、1 mmol · L- 1) 食物,观察果蝇在自主运动方面的差异,发现其较对照组有更多的重复行为( 如梳理行为) ,且有非正常的社交互动( 与周围果蝇距离缩短) ,而喂食 0. 5mmol·L- 1的果蝇症状最具典型性。这些结论也证明了果蝇作为神经发育研究动物模型的可行性,均存在 ASD 相关行为。

2. 4 其它生化模型 经过数十年的研究,各个学者均提出过不同的生化模型假说。比如抗体模型[39,40],通过诱导鼠模型的研究,证实了母体产生的特异性抗体( Ig E13-Ig E18 及 Ig G) ,能够影响胎儿的神经发育而产生 ASD 样行为[41]; 博尔纳病毒( BDV) 模型[42],BDV 感染后的成鼠表现出更多的社交障碍及刻板行为,类似于 ASD 患儿[43]; 氯蜱硫磷模型,虽未能证明对人类产生ASD 样症状[44],但在斑马鱼暴露于大剂量氯蜱硫毒药的研究中[45],则证实能诱导其产生 ASD 样行为; 过量高频射线模型[46],将恒河短尾猿在孕早期暴露于过度的 X 射线中,发现成年猿相较于对照组有重复刻板行为,重复语言及认知行为损害,而临床研究证实,高频射线能导致 ASD 发病率升高[47]。在人和动物模型的研究中,发现环境因素均占有非常重要的作用,因此,不同的生化模型对 ASD 的研究均具有非常重要的意义。

总结生化诱导剂致鼠ASD 表型及神经生化改变。基因诱导 ASD 动物模型近年来依靠基因组学研究的发展,ASD 的遗传学研究取得了巨大进展。通过不同的基因测序技术,鉴定了大批ASD 的易感及致病基因位点。建立于基因突变之上,能够获得大量的 ASD 动物模型。目前热门的动物模型突变基因包括 Fmr1、Nlgn3、Shank3、Mecp2、Ube3a、Chd8、Foxp2、Kctd13 和Cntnap2 等。然而,ASD 的遗传异质性是研究机制及治疗的主要瓶颈,这也为动物模型的研究提供了一个重点的方向。

3. 1 SHANK3 模型 人类基因组中有三组 

SHANK 基因,分别为 SHANK1、SHANK2 和 SHANK3,表达在大脑的不同区域,并在兴奋性突触后膜致密区中编码突触支架蛋白。在部分 ASD 患者中,已证实检测到 SHANK 基因的突变[48]。最近,SHANK3 基因成为研究 ASD 基因的热点。Bangash 等[49]构建的 ASD 鼠模型类似人类的 SHANK3微缺失,即缺失羧基段。Shank3 微缺失鼠表现为 NMDA 受体功能下降,使其神经发育受损及影响突触的可塑性,使其学习记忆受损。Wang 等[50]构建的 Shank3 缺陷鼠模型,通过分类 Shank3 相关的各个亚型,来评估 Shank3 的功能。不同外显子缺失的鼠可导致不同程度的功能缺陷,比如自我伤害、重复梳毛和社交障碍等[50 ~ 54]。通过分类 Shank3的不同基因缺失对小鼠表型的影响,可以阐述其 ASD 发生发展的分子机制,以期为分子靶向治疗提供新思路。除了鼠模型外,Gauthier 等[55]在下调 Shank3 同源基因的斑马鱼模型中发现,与对照组相比,表现为头围的减小、游动 时 对 触 碰 的 反 应 下 降 等。由 此 证 明 了 斑 马 鱼 的Shank3 基因在其中枢神经系统功能中所起的作用。

3. 2 FMR1 模 型 

FMRP ( Fragile X mental retardationprotein) 是脆性 X 相关蛋白( FXRP) 的成员之一。其脆性 X综合征的发病被证明是由 X 染色体上的 FMR1 基因缺陷导致蛋白合成减少所致。部分破坏其分子通路的儿童有典型的 ASD 表现[56]。脆性 X 综合征儿童的其他表现有认知障碍、特殊面容、多动和焦虑等[57 ~ 59]。对于 Fmr1 缺陷的鼠模型,Hamilton 等[60]将敲除 Fmr1的鼠进行了认知、社交、学习能力和自主运动测试,发现Fmr1 敲除鼠存在与人类 ASD 患者相似的行为学表现,而其它研究也证明了此结果[61 ~ 63]。果蝇 Fmr1 基因与人在其蛋白功能区域的同源性为35% ,相似性为 56%[64,65]。研究发[66,67],Fmr1 突变果蝇存在行为学异常。Kanellopoulos 等[68]发现果蝇 d Fmr 下降后其突触的 m GluR 水平上升,而使 c AMP 减少,可导致其联合性的学习和记忆缺陷,从而阐述了 Fmr1 基因缺陷导致 ASD 样反应的分子机制。

3. 3 NLGN3 模型 

NLGN 基因编码的蛋白是后突触的细胞黏附蛋白成员之一。它的功能是调控海马神经元的形成,以及谷氨酸能后突触蛋白的形成,并与 ASD 相关[69]。Nlgn 突变鼠模型在感官行为和感觉加工方面存在缺陷,并且行为方面的缺陷与 ASD 患者的特征有着惊人的一致性[39]。Radyushkin 等[70]报道敲除 Nlgn3 的鼠模型在脑的不同结构上存在差异: 在灰质结构,如海马,纹状体,丘脑较正常个体为小。这种突变体的表型在人类的 ASD 中也有发现。

3. 4 其他基因模型

 目前,越来越多的 ASD 相关基因被发现,目 前 热 点 基 因 的 还 包 括 MECP2、UBE3A、CHD8、FOXP2 和 CNTNAP2 等。最广泛用于 ASD 基因模型的是Ube3a 母系缺失的鼠,它能展现 ASD 最重要的特质,包括认知和行为异常[71]。Mecp2 基突变鼠模型[51,72,73]、Chd8 斑马鱼模型[74]、Foxp2 基因敲除鼠模型[75,76]、Kctd13 基因缺陷鼠[77]及斑马鱼[78],均展现了与 ASD 临床症状表型的高水平一致性。CNTNAP2 基因与 FOXP2 基因共同被报道与ASD 患者言语障碍关系密切,除此之外,CNTNAP2 缺陷患者还有严重的顽固性癫 ,智力发育障碍,有脑畸形等报道79],而其模型鼠则有发声交流减少,重复和限制性行为,社会交往障碍,多动,癫 等表现[80]。表 2 总结了文献报道的 ASD 相关基因与临床表型及模型间的对应关系。基因诱导 ASD 动物模型总结见表 2。4 以生化作用为基础的基因型 ASD 动物模型基因与环境的相互作用已成为 ASD 研究的热点[85,86]。部分研究认为,环境造成基因表达差异的差异,是最终导致动物模型产生 ASD 表 型 的 原 因。Jacob 等[25]发 现 由 于VPA 导致斑马鱼模型 ascl1b / Ascl1 基因表达的下降,从而导致血清胺能分化的下降。同样,Kolozsi 等]的实验将 VPA与 Nlgn3 相结合,发现胎儿期暴露 VPA 后的小鼠 Nlgn3mRNA 的表达明显低于对照组,并认VPA 小鼠的 ASD 样行为亚型可能由于 Nlgn3 的低表达导致。这些实验均证明了环境与基因相互作用下的表观遗传学机制在疾病发生发展中的作用。

5 结论

动物模型对于研究 ASD 至关重要。生化诱导 ASD 动物模型,能够控制变量,探索不同的环境毒素( 生化因素)在 ASD 发病中的作用。通过生化作用诱导动物模型,还可研究环境影响下神经发育特点和环境生化因素影响下的表观遗传机制。当动物模型在去除环境毒素( 生化) 的条件后出现症状的可逆性,为研究 ASD 的治疗提供了更多的方向。基因分子缺陷 ASD 动物模型,其优势在于目标明确,可通过诱导单一基因分子缺陷来研究 ASD。由于 ASD 基因分子缺陷的临床资料较为零散,通过复制大量动物样本,能够提高可信度。通过动物模型,能将 ASD 基因型与不同表型关联性进行总结,以探究不同基因型的最佳干预疗效。目前,ASD 运用的动物模型种类多种多样 。不同种类动物模型也存在其各自的优缺点 。果蝇模型,其繁殖周期短、多产、经济环保和基因较简单,但它与人类亲缘关系较远[38]。斑马鱼模型,作为新兴模型,其具有繁殖快、交配行为受光周期控制、产卵量多、受精卵在体外受精、前期胚胎整体透明、便于使用 药 物 和 易 于 饲 养 等 优势[84]。鼠模型是 ASD 研究的经典模型,其基因型与人同源性较高,较为经济,而对其行为观察及学习记忆的技术条 件 也 较 成 熟[88]。灵 长类动物,与人同源性最高,并在情绪、社交等方面与人类最为类似,但存在研究周期长、耗费较高和动物伦理等问题。总之,鼠模型经济成本、时间成本、技术条件、同源性和行为学观察总体评估最优。可 根 据 不 同 实 验 需要,选择最优的动物模型。

6 展望

未来动物模型研究的重点应建立在其 ASD 基因型与表型关联性的基础上,从而能为更有效地研发和选择治疗方案打下基础。目前 ASD的干预疗法多建立在改善行为的基础上,未来的治疗方向应更倾向于分子疗法。目前,针对 Mecp2 突变鼠,运用基因修复技术能使其神经损伤得到修复[88 ~ 90],并且运用病 毒 转 染 Ube3a 能 使Angelman 综合征鼠模型的异常行 为 得 到 改 善[91]。随 越来越多 ASD 临床资料的收集,并对 ASD 症状规范性的总结,辅之更深入地了解神经系统的机制,再具备更理想的动物模型,ASD 将会被更加透彻的研究。


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