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电压门控钙通道编码基因在孤独症谱系障碍中的研究进展

  • 2024-05-07 16:59:17
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来   源:中国儿童保健杂志2021年1月第29卷第1期
作   者:
摘   要:al是主要的亚基,根据al亚基的不同,VGCC可分为Cavl,Cav2和Cav3三个亚家族⑷,在突触前膜和后膜上均广泛表达。VGCC介导的钙信号的精细调控对神经元的基本功能,包括动作电位的产生、神经递质的释放和突触可塑性等至关重要。在人类基因组中,编码VGCC的基因有10种,这些基因突变均为ASD的风险基因由句。见表1。本文对编码VGCC的基因与ASD的国内外研究进展进行综述。
关键词:孤独症谱系障碍,重复刻板行为,刻板行为,早期干预,社交障碍,陈文雄,南昌大学第一附属医院

焦翠,柳涛

南昌大学第一附属医院儿科,江西南昌330006


【摘要】:孤独症谱系障碍(ASD)是一类以社交障碍和兴趣狭窄为共同症状的广泛性神经发育障碍,发病机制主要与遗传因素有关,研究ASD易感基因是现今国内外医学领域的热点。电压门控钙离子通道(VGCC)对调控神经元动作电位的产生和神经递质的释放等至关重要。目前VGCC的10种亚型均被发现与ASD相关。本文主要综述了编码VGCC的10种基因与ASD研究工作的进展。

【关键词】:电压门控钙通道;孤独症谱系障碍;编码基因

中图分类号:R749.94文献标识码:A文章编号:1008-6579(2021)01-0047-05doi:

基金项目:国家自然科学基金(31660289);江西省杰出青年人才资助计划(20171BCB23091);南昌大学研究生创新专项资金项目(CX2018166)

作者简介:焦翠(1993-),女,江西人,在读硕士,主要研究方向为T型钙通道与孤独症谱系障碍。


引言

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种严重的广泛性神经发育障碍性疾病,共同症状是社交障碍、重复刻板行为和/或兴趣狭窄。世界卫生组织估计ASD的全球患病率为0.76%美国疾病预防控制中心最新数据显示其患病率约为1.68%^,而一项Meta分析显示中国儿童ASD患病率为26.50/10,⑵。ASD病因复杂,与多基因相关,发病机制涉及遗传、免疫、环境及代谢等方面,其中遗传因素被认为是最主要的⑶。SFARIgene是关于ASD遗传因素最全面、最新的研究资源的公开数据库,截止2019年12月,已收录了上千种ASD基因。电压门控钙通道(voltage-gatedcalciumchannel,VGCC)是由al、a2、B、6和y亚基组成的多聚体。al是主要的亚基,根据al亚基的不同,VGCC可分为Cavl,Cav2和Cav3三个亚家族⑷,在突触前膜和后膜上均广泛表达。VGCC介导的钙信号的精细调控对神经元的基本功能,包括动作电位的产生、神经递质的释放和突触可塑性等至关重要。在人类基因组中,编码VGCC的基因有10种,这些基因突变均为ASD的风险基因由句。见表1。本文对编码VGCC的基因与ASD的国内外研究进展进行综述。


1Cavl(L-VGCC)

1.1Cavl.2Cavl.2由CACNA1C编码,在海马齿状回、杏仁核和小脑颗粒层等ASD相关脑区高度表达齐」。2004年,Splawski等⑻首次报道一种CACNA1C新发(DeNow)突变G406R与ASD相关。最近的一项基因组深度学习研究顷也确定了CACNA1C为ASD的易感基因。全基因组关联研表1编码VGCC的10种基因与ASD研究汇总究(GWAS)发现CACNA1C基因单核甘酸多态性(SNP)(rsl0848653)与高加索人“」、SNP(rs2239118)与中欧人群口。〕、SNP(rsl006737和rs4765905)与中国汉族人群的ASD相关口门,但上述CACNA1CSNPs与伊朗人群的ASD风险无关叫,说明该基因多态性与ASD的发生存在种族特异性。在啮齿类动物研究中,Cacnalc的失调可导致社交功能受损5」、重复刻板行为5」等神经行为改变,机制主要与CacnaXc突变后细胞钙超载引起的毒性有关,例如G406R位点突变导致Ca‘1.2不能正常去失活,产生长时程内向Ca?+电流,并引起动作电位显著延长⑻或窗电流增加5〕,后者也见于I1166T位点"突变,以上改变损害多种器官功能,最终引起包括ASD在内的表现。

1.2Cavl.3Cavl.3由CACNA1D编码,广泛分布于前额叶皮层、海马、杏仁核等ASD相关脑区。ASD患者中存在多个CACNA1D的DeNovo突变口可以及选择性剪接外显子改变口幻。动物研究证实,Cacnald错义突变可引起秀丽隐杆线虫神经发育和运动功能异常M,并导致啮齿类动物出现社交、情绪及认知异常等行为缺陷。Pinggera等⑵匆对表达G407R、A749G和V401L突变的tsA-201细胞进行膜片钳记录,观察到这些突变可导致Ca.l.3电流密度增加(V401L)、去极化刺激时电流失活减慢(G407R)并使激活和失活电压曲线负向偏移(A749G、V401L),这些可能是Cacnald突变导致ASD的细胞机制。

1.3Cavl-1和Cavl.4相对于上述两种亚型,Cavl.1和Cavl.4在大脑表达很少,在神经精神疾病中研究较少。虽然GWAS发现编码Cavl.1的CACNA1SL23}和编码Cav1.4的CACNAIF^与ASD有关,但它们可能不是导致ASD的关键因素。

以上研究表明,Ca'+通过Cavl进入突触后膜引起突触后长时程动作电位增强、失活减慢,产生的激活效应可能是导致大脑回路兴奋性/抑制性信号传递失衡而引起ASD典型核心症状的重要原因。阻滞Cavl或将成为治疗某些类型ASD的潜在方向。


2Ca”2

2.1Cav2.KP/Q-VGCC)Cav2.1由CACNA1A编码,是突触前膜最主要的钙通道,在皮层、海马和小脑浦肯野细胞的兴奋性突触中表达较多⑷。临床证据显示非典型Rett综合征患者中存在CAC-NA1A突变匚犯。此外,中欧人群中CACNA1A基因的SNP(rsl0409541)州和我国汉族人群SNPs(rs7249246和rsl2609735)[25]均与ASD显著相关。动物实验证实,前脑敲除Cav2.1可导致小鼠海马谷氨酸能突触的传递受损而影响其空间学习和记忆功能“句,可能与ASD有关。

2.2Cav2.2CN-VGCC)CACNA1B编码的Cav2.2主要分布于背根神经节、颈上神经节的突触前末梢以及中脑的部分中间神经元和多巴胺能神经元全基因组测序(WGS)检测出ASD患者具有CA&NA1B突变(A1446T)网。Cav2.2可与脆性X智力迟钝蛋白FMRP〔如和突触黏附分子Neurexin、Neu-roligin相互作用,改变突触的发育和功能如,可能是ASD发生发展的原因之一。

2.3Ca,2.3(R-VGCC)由CACNA1E编码的Cav2.3在大脑中广泛表达,尤其是皮质、海马、纹状体和杏仁核,并主要分布于突触前末梢、树突棘和一些突触外位点⑷。全外显子测序(WES)分析发现ASD患者的CACNA1E具有DeNovo突变(G1209S和L1563A)3'_,且位于CACNA1EW接位点附近的突变可能通过改变外显子剪接调节元件影响剪接调控⑶]。动物实验发现敲除Cav2.3可导致小鼠空间记忆受损"荷。

可见,Cav2主要在突触前膜发挥其功能,与突触相关分子相互作用,调控钙离子进入,调节神经递质释放。其功能异常主要引起空间学习和记忆能力受损等,可能与ASD相关,但并非ASD典型核心症状。


3Cav3(T-VGCC)

3.1Cav3.1Cav3.1是神经祖细胞中表达最多的亚型,具有维持祖细胞活力的作用,对神经发育具有重要意义。编码Cav3.1的CACNA1G已被确定为ASD的候选基因I"*],且GWAS[9]分析结果提示CACNA1G的SNPs(rsl98538和rsl98545)与ASD显著相关。

3.2Cav3.2Cav3.2由CACNA1H编码,其转录产物在海马和杏仁核等ASD相关脑区表达丰富。Splawski等区首次通过对CACNA1H基因组靶向测序,从461例ASD患者中筛选了CAC-NA1H的35个外显子,在保守区域发现了四个错义突变(R212C、R902W、W962C和A1874V)。随后,CACNA1H基因ASD相关DeNovo突变不断被发现36」。复旦大学的一项回顾性研究显示CAC-NA1D.CACNA1A和CACNA1H等电压门控离子通道的编码基因突变在ASD与癫痫共患病人中较为常见「江。最近的一项病例报告中描述了5例CACNA1H基因突变的患者,其中之一具有ASD表型顷〕。动物实验中,Cav3.2A小鼠表现为焦虑样行为口可、检索记忆受损及海马CA1区树突棘密度减少她,电生理实验证实,Cav3.2突变可引起电流密度降低和电压依赖性门控特性改变,从而使神经元兴奋性降低眺],这些可能是该基因引起ASD的致病机制。

3.3Cav3.3Cav3.3由CACNA11编码,主要分布在大脑皮层叫CACNA1I基因SNP(rs5750860)与ASD显著相关⑴。

总之,相比于Cav3.1和Cav3.3,Cav3.2与ASD的关系最为密切,可能其编码基因突变影响神经元功能和突触后结构有关。编码Cav3的基因虽均被列为ASD风险基因,但仍需进一步在动物模型中证实其与典型ASD表型的关系以提供更充分的生物学证据。

VGCC对调控细胞内和细胞间的信号传导,如基因表达、激素和神经递质释放等过程具有重要的作用其编码基因的多态性和DeNovo突变造成钙信号失调影响突触功能和神经发育。全基因组遗传学研究的不断发展虽然为ASD的诊断在当前及未来带来了巨大的价值,但仅在于染色体和基因层面,不能揭示内在的病理机制。不同亚型的VGCC在ASD的发生发展中虽有所差别,但在功能上可能存在协同作用;而同一亚型的VGCC因突变位点或种族不同产生的效应也可能不同。因此有必要进一步深入研究VGCC是如何参与特定脑回路的功能而导致ASD的特异性分子、细胞和行为表型。一方面通过建立遗传突变的VGCC动物模型,利用电生理、光遗传及化学遗传等技术,探究其突触变化、脑回路功能障碍和异常行为之间的因果关系,精准揭示相关的ASD神经机制;另一方面可利用分子生物学手段探究VGCC的亚基蛋白加工过程的改变,包括折叠、翻译后修饰和转运异常等,阐明其分子机制和信号通路,将为ASD病因和针对性的药物开发寻找更关键有效的药物靶点。


参考文献

[1]HodgesH,FealkoC,SoaresN.Autismspectrumdisorderdefinition,epidemiology♦causes,andclinicalevaluation]".TranslPediatr,2020.9(Suppl1):55-65.

[2]刘贤,林穗方,陈文雄,等.中国儿童孤独症谱系障碍患病率Meta分析[J率中国儿童保健杂志.

[3]BaiD»YipBHK,WindhamGC,etal.Associationofgeneticandenvironmentalfactorswithautismina5-countrycohort[J].JAMAPsychiatry,2019,76(10):1035-1043.

[4]AndradeA,BrenneckeA,MallatS,etal.Geneticassociationsbetweenvoltagegatedcalciumchannelsandpsychiatricdisorders]J].IntJMolSci,2019,20(14):E3537,

[5]ZhouJ,ParkCY,TheesfeldCL,etal.Wholegenomedeeplearninganalysisidentifiescontributionofnoncodingmutationstoautismrisk口].NatGenet,2019,51(6):973-980.

[6]MyersRA,CasalsF,GauthierJ,etal.Apopulationgeneticapproachtomappingneurologicaldisordergenesusingdeepresequencing]J].PLoSGenet,2011,7(2);el001318.

[7]SykesL,CliftonNE,HallJ,etal.Regulationoftheexpressionofthepsychiatricriskgenecacnalcduringassociativelearning]」].MolNeuropsychiatry,2018,4(3):149-157.

[8]SplawskiI,TimothyKW,SharpeLM,etal.Ca(V)1.2calciumchanneldysfunctioncausesamultisystemdisorderincludingarrhythmiaandautism[J],Cell,2004,119(1):19-31.

[9]LuAT,DaiX»MartinezAgostoJA,etal.Supportforcalciumchannelgenedefectsinautismspectrumdisorders[J].MolAutism,2012,3(1):18.

[10]SkafidasE,TestaR,ZantomioD,etal.Predictingthediagnosisofautismspectrumdisorderusinggenepathwaya-nalysis[J].MolPsychiatry,2014,19(4):5O4~51O.

[11]LiJ.ZhaoL»YouY,etal.SchizophreniarelatedvariantsinCACNA1Calsoconferriskofautism[J],PLoSOne,2015,10(7)*0133247.

[12]SayadA,GhafouriFardS,NorooziR,etal.AssociationstudyofsequencevariantsinvoltagegatedCa2+channelsubunitalpha-lCandautismspectrumdisorders[J].RepBiochemMolBiol*2019»8(1)-56-62,

[13]KiskoTM,BraunMD,MichelsS,etal.Cacnalchaploin-sufficiencyleadstopro-social50~kHzultrasoniccommunicationdeficitsinrats[J],DisModelMeeh,2018,II(6):dmm034116.

[14]BaderPL,FaiziM,KimLH,etal.MousemodelofTimothysyndromerecapitulatestriadofautistictraits[J].ProcNatlAcadSciUSA,2011,108(37):15432-15437.

[15]CalorioC,GavelloD.GuarinaL,etal.ImpairedchromaffincellexcitabilityandexocytosisinautisticTimothysyndromeTS2-neomouserescuedbyL-typecalciumchannelblockers口JPhysiol,2019,597(6):1705-1733.

[16]BoczekNJ,MillerEM,YeD,etal.NovelTimothysyndromemutationleadingtoincrease>nCACNA1CwindowcurrentCJj.HeartRhythm,2015♦12(1):211-219.

[17]OroakBJ,VivesL,GirirajanS,etal.Sporadicautismexomesrevealahighlyinterconnectedproteinnetworkofdenovomutations口].Nature.2012,485(7397):246-250.

[18]PinggeraA,NegroG,TulucP,etal.GatingdefectsofdiseasecausingdenovomutationsinCa(v)l.3Ca(2+)chan-nels[J].Channels(Austin,Tex.),2018,12(1):388-402.

[19]WongWR»BrugmanKI,MaherS»etal.AutismassociatedmissensegeneticvariantsimpactlocomotionandneurodevelopmentinCaenorhabditiselegans[J].HumMolGenet,2019,28(13):2271-2281.

[20]KabirZD,Martinez-RiveraA,RajadhyakshaAM,Fromgenetobehavior:L-typecalciumchannelmechanismsunderlyingneuropsychiatricsymptoms。].Neurotherapeutics,2017,14(3):588-613.

[21]PinggeraA,LiebA,BenedettiB»etal.CACNA1DdenovomutationsinautismspectrumdisordersactivateCavl.3L-typecalciumchannels]〕].BiolPsychiatry,2015,77(9):816-822.

[22]PinggeraA,MackenrothL,RumpA,etal.NewgainoffunctionmutationshowsCACNA1Dasrecurrentlymutatedgeneinautismspectrumdisordersandepilepsy[J],HumMolGenet,2017,26(15):2923-2932.

[23]lossifovI,OroakBJ,SandersSJ,etal.Thecontributionofdenovocodingmutationstoautismspectrumdisorder[J],Nature,2014,515(7526):216-221.

[24]EppersonMV,HawsME,StandridgeSM,etal.AnatypicalrettsyndromephenotypeduetoanovelmissensemutationinCACNA1A[J].JChildNeurol,2018.33(4):286-289.

[25]LiJ,YouY,YueW,etal.GeneticevidenceforpossibleinvolvementofthecalciumchannelgeneCACNA1AinautismpathogenesisinChineseHanpopulation[JPLoSOne,2015,10(11):eO142887.

[26]MallmannRT♦ElguetaC,SlemanF,etal.AblationofCa(V)2.1voltagegatedCa(2(+)channelsinmouseforebraingeneratesmultiplecognitiveimpairments[J].PLoSOne,2013,8(10):e78598.

[27]CallaghanDB,RogicS,TanPPC,etal.WholegenomesequencingandvariantdiscoveryintheASPIREautismspectrumdisordercohort[J].ClinGenet,2019,96(3):199-206.

[28]FerronL,NovazziCG,PilchKS,etal.FMRPregulatespresynapticlocalizationofneuronalvoltagegatedcalciumchannels]」].NeurobiolDis,2020,138:104779.

[29]TongXJ,LopezSotoEJ,LiL,etal.Retrogradesynapticinhibitionismediatedbyalphaneurexinbindingtotheal-pha2deltasubunitsofN-typecalciumChannels[J].Neuron,2017,95(2):326-340.

[30]FrugereL,DuwimeC,MalanV,etal.Impactofonsiteclinicalgeneticsconsultationsondiagnosticrateinchildrenandyoungadultswithautismspectrumdisorder[J].MolAutism,2019,10:33.

[31]TakataA,lonitaLazaI,GogosJA,etal.Denovosynonymousmutationsinregulatoryelementscontributetothegeneticetiologyofautismandschizophrenia[J],Neuron,2016,89(5):940-947.

[32]KubotaM,MurakoshiT,SaegusaH,etal.IntactLTPandfearmemorybutimpairedspatialmemoryinmicelac-kingCa(v)2.3(alpha(IE))channel[J].BiochemBiophysResCommun,2001,282(1):242-248.

[33]KimJW,OhHA,LeeSH.etal.Ttypecalciumchannelsarerequiredtomaintainviabilityofneuralprogenitorcells[J].BiomolTher(Seoul),2018,26(5):439-445.

[34]TalleyEM,CribbsLL,LeeJH,etal.Differentialdistributionofthreemembersofagenefamilyencodinglowvoltage-activated(T-type)calciumchannels[JJNeurosci,1999,19(6):1895-1911

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