解密金属硫蛋白

文章来源：【公众号】自闭症医学进展；ID号：woniubbhealth

大家常会看到金属硫蛋白的重要性，有时也会看到关于金属硫蛋白的产品。那金属硫蛋白到底是何方神圣，作为充满好奇心图片、爱学习图片我们就来解密它，看一看金属硫蛋白的结构、来源、功能与去向吧。

有研究对孤独症儿童血液和头发样本分析发现，他们体内镉（Cd）等重金属的含量远远超过正常儿童，说明他们自身的解毒功能出现障碍。镉会干扰钙、锌、铜、铁等元素的生理功能，造成骨质疏松、贫血、替代锌在金属硫蛋白中的作用等一系列不良影响。

而生理金属离子（钙、锌、硒、锰、铁、铜等等）在能量转移、信号传导、氧化还原和酸碱化学方面起着重要的作用，然而，它们在高浓度下也可能有毒。而响应于广泛的刺激而产生的金属硫蛋白（metallothioneins，MTs）是在细胞的金属抗性机制中发挥不可或缺的作用，因此，我们关注血液中金属硫蛋白的结构、来源、功能、去向等，期望为自闭症儿童的治疗提供新的思路。

金属硫蛋白的组成和结构

金属硫蛋白MTs是一组富含半胱氨酸（13-35％）、能够结合金属离子的蛋白质，它们的长度通常为24-85个氨基酸。在人类中已鉴定出四种主要的亚型，即MT-1，MT-2，MT-3和MT-4。在所有器官中均检测到MT-1和MT-2。而在小鼠体内则检测到MT-3。MT-4在分化的分层鳞状上皮细胞中被发现。

金属硫蛋白在真核生物中广泛分布，其在金属稳态和调节细胞周期中发挥重要作用。如果没有金属，载脂蛋白并不能形成真正的二级结构，而是具有紧密的构象，外表面带有一些半胱氨酸，这种构象既可以阻止半胱氨酸氧化，也可以与蛋白质金属结合。MTs与金属结合时会形成三级结构。

血液中金属硫蛋白的来源

肝脏被认为是血液中金属硫蛋白的主要来源，而血浆金属硫蛋白可能起源于肝脏和循环系统中涉及的细胞.在肾脏，肝脏，骨髓和有核血细胞中合成的MTs可以在血浆中转运。镉毒性引起的肝细胞坏死或凋亡促进了Cd-MT从肝脏到血浆的动员过程。而响应糖皮质激素（GC），从组织到血浆的MT动员被认为是细胞外MT的另一个主要来源。

在外周血有核血细胞（例如外周淋巴细胞和单核细胞）中，MTs在细胞内合成，而在无核细胞（如红细胞和血小板细胞）中检测到的MT通常在其有核前体中合成。

血液中金属硫蛋白的功能

在分子过程中有活性的三种主要MT形式：（i）金属亲和力降低的氧化形式；（ii）具有高金属亲和力的还原形式；（iii）金属硫蛋白与细胞中高活性金属结合。这三种形式的细胞内数量取决于蛋白质的合成/降解率、金属的利用率和细胞的氧化还原条件。

血液中的MTs主要通过螯合毒性元素、中和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）发挥解毒作用。

MT基因在其启动子区域内包含：金属（MRE），抗氧化剂（ARE）和糖皮质激素反应元件（GRE）。

(1)外界刺激使得GC分泌增加，GC与其受体结合后，作用于GRE,可促进MT的表达；

(2)Zn与MRE-binding的转录因子MTF-1结合，作用于MRE，使其活化，促进MT的表达；

(3)Zn-MT复合物中的金属可被其他金属（镉，铜等）替代，形成M-MT复合体，被释放的Zn回到(2)过程，促进MT的表达；

(4)Zn-MT复合物结合ROS，而使ROS被中和，释放的Zn参与(2)过程，ROS-MT复合物在细胞质中被降解；MT也可以直接与ROS相结合，使之被中和

(5)谷胱甘肽（GSH）可还原过氧化氢为水，而自身转化为非活性氧化形式，即谷胱甘肽二硫化物GS-SG,MT可使其重新转化为有活性的氧化形式

除此之外，MT还能免疫调节作用，过多的MT存在可导致免疫能力下调，这可能与树突状细胞的耐受性有关，这种免疫调节潜力也被认为是治疗自身免疫性疾病的可能治疗工具。

血液中MTs的去向

(1)有毒重金属如镉通过肺吸入或者肠道消化作用入血，而后大部分被转运至肝脏或被血细胞吸收；(2)在红细胞中，镉与源自其前体的MT结合；在外周血淋巴细胞中，镉与来自细胞前体的或新诱导出来的MT结合；(3)老年红细胞在生命周期结束时会在肝脏和脾脏中分解，并释放Cd-MT复合物，复合物的蛋白部分被降解，镉被释放；镉从脾脏通过新产生的红细胞再循环，而在肝脏中镉诱导MT合成，形成Cd-MT复合物；之后，与无机Cd相比毒性较小的Cd-MT复合物从肝脏释放到血浆中，并运输到肾脏; (5)在肾脏中，Cd-MT复合物由于其较长的半衰期而贯穿肾小球过滤并在整个生命周期中累积在肾小管细胞中。

金属硫蛋白与自闭症

大量研究发现，自闭症的发生与环境毒素暴露相关。ASD儿童的金属代谢能力和解毒能力降低。金属硫蛋白的多样化起源、分布以及螯合毒性元素、中和活性氧的解毒功能说明其在血液中的重要作用，也值得我们研究。在动物中，锌特异性MTF-1是唯一直接与MRE结合的转录因子，饮食中的锌对MT的诱导有直接影响。同时，镉和铜对MT的诱导也取决于血液中锌的水平，Cd和/或Cu可能通过取代含锌蛋白质中的Zn，从而允许游离的锌通过与MTF-1的锌指结合来诱导MT表达。另外，许多因素比如锌含量增加，一些细胞因子，如白介素-3（IL-3）、白介素-6（IL-6）、干细胞因子（StemCellFactor,SCF）,促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）能够促进MT的表达。此外，锌还介导保护血细胞免受活性氧的不利影响。因此可能通过增加锌的摄入，提高血液中金属硫蛋白的表达，增强自闭症儿童的自身解毒能力，进而干预疾病相关症状的发生发展。

常见含锌较高的食物：

贝类：牡蛎，螃蟹，贻贝，龙虾和蛤蜊

肉类：牛肉，猪肉，羊肉、野牛和鸡肉

鱼类：比目鱼，沙丁鱼，鲑鱼

豆类：鹰嘴豆，扁豆，黑豆，芸豆等

坚果和种子：南瓜子，腰果，大麻籽

全谷类：燕麦，藜麦，糙米等

蔬菜：蘑菇，羽衣甘蓝，豌豆，芦笋和甜菜

参考文献：

[1] Ziller A, Fraissinet-Tachet L. Metallothionein diversity and distribution in the tree of life: a multifunctional protein. Metallomics. 2018 Nov 14;10(11):1549-1559. doi: 10.1039/c8mt00165k. PMID: 30229264.

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