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自闭症遗传高达90%!最新研究发现最关键改善期

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摘   要:美国亚特兰大马库斯自闭症中心的4组研究人员,对出生后典型的社会行为和大脑发育,以及对后期被诊断为ASD的婴儿的大脑发育障碍的研究认为:ASD的发病机制是在儿童生命早期,反应性过渡到自主性社会互动行为时,神经发育被破坏。这项研究提出了ASD发病的基本路径假设:基因影响大脑发育,最终体现在外显的行为上。
关键词:自闭症遗传,ASD诊断,大脑神经发育,自闭症中心

自闭症是基因与环境相互作用的结果。加州大学旧金山分校精神病学和行为科学系的Manoli和State博士认为,自闭症是所有复杂的神经精神类疾病中遗传性最强的疾病之一。其遗传结构极其复杂,已经确定了大约600-1200个与自闭症相关的基因和基因组。


自闭症遗传


一份对北欧三个国家22156名 ASD人士的调查研究显示,归于遗传因素的性状变异为81%,环境因素为14%-22%。2014年对200多万瑞典家庭的调查,最终估计ASD的遗传率为52%-90%,这是迄今为止最大的基于人类的 ASD 研究。


美国亚特兰大马库斯自闭症中心的4组研究人员,对出生后典型的社会行为和大脑发育,以及对后期被诊断为ASD的婴儿的大脑发育障碍的研究认为:ASD的发病机制是在儿童生命早期,反应性过渡到自主性社会互动行为时,神经发育被破坏。这项研究提出了ASD发病的基本路径假设:基因影响大脑发育,最终体现在外显的行为上。


013岁前是大脑神经发育的关键

人类生命的前3年,是大脑发生最大变化的时期。新生儿的大脑在出生第一年就扩大了一倍,到第三年将再增加35%;随着个体经验的不断丰富,大脑个性化发展的一个重要标志就是突触密度增加,仅在新生儿第一年内突触密度就翻了4倍。


重要的是,与突触发展相关的基因表达出现的最佳时期是在6-12个月,在15个月后就开始急剧下降。对于ASD儿童来说,可能在出现明显症状或确诊前就已经错过了最佳的突触密度发展期。这就导致儿童突触结构和功能发展不完整,造成大脑功能的异常。


因此,如果仅依赖确诊ASD后再开展干预,就错过了重要的发展窗口期。因为早期干预通常在诊断ASD后,然而这些症状通常最早在婴儿2-3岁时才会明显表现出来。在美国,ASD诊断的中位年龄仍徘徊在4岁半左右。


02早期技能发展中断可能引起自闭症症状

孩子最开始出现的社交,被描述为“视觉参与”,是指孩子用眼睛观察和学习周围环境。此过程中,孩子在对视和凝视中提取相关社会性信息。在我们整个生命中,眼睛都是处理社会信息的有力工具。


研究者用眼动追踪的方法发现,从2月龄开始,那些后来被诊断为ASD的婴儿目光接触能力就已经下降了.在生命前六个月,眼神交流能力下降会在很大程度上预测2-3岁时出现的社交缺陷和ASD。


此外,研究者还发现“视觉参与”这项技能在出生的头几天和几周内就已经出现了,对普通儿童及ASD儿童来说,这项技能均受遗传影响。从这点出发,自闭症症状的出现可能是早期技能发展中断引起的。


在研究者看来,虽然ASD患者会因复杂基因的异质性而有不同的表现类型,但其本质特征仍然可以在一定范围内被识别。


研究者认为,“造成自闭症”并不是这数百种相关基因的共性,而是这些相关基因破坏了一个共性的东西:孩子与生活环境中人的社会性互动,这是大脑社会性发展的重要途径。当然了,这种社交互动缺陷也可能出现在其他状况的儿童身上,比如早产和患先天性心脏病。


回避眼神交流是ASD的一种症状,“厌恶眼神交流”在两岁儿童中并不存在,但随着时间推移,由于孩子无法从眼神交流中获得有意义的感受,而逐渐形成回避眼神的情况。(详情点击:自闭症儿童为什么回避眼神交流?)


此外,研究者利用一种可以随时测量孩子关注环境中社会性信息能力的工具,发现2岁ASD儿童与普通发育儿童在社交场合中,关注社交因素的累计差异,强烈预测了一年半后的ASD症状程度及语言和非语言功能水平。


ASD儿童在观看儿童互动视频的6分钟内,会以数百倍的速度错过这些短暂的社交学习机会。他们与普通发育孩子观看视频的方式越不一致,越容易有社交障碍和认知障碍。


总之,对这些现象的分析促使我们思考:如果症状和功能结果的水平可以通过偏离标准社会化来预测,那么旨在使社交和沟通参与正常化的干预措施,则有望减轻症状并改善功能发展结果。因此,没有必要等待确诊ASD再去寻求治疗。在确诊前寻求早期干预已经成为许多研究者的共识。


03早期高水平的社交互动有助于减轻自闭症症状

刚出生不久的新生儿就表现出对母亲的眼睛、声音和气味的特殊偏好。母亲也会对孩子的先天性反射行为作出回应,比如孩子哭泣时,母亲会更亲密地抱抱孩子、轻轻地摇晃孩子给孩子前庭和本体刺激。


有时母亲也会模仿孩子的一些行为,孩子也会增加对母亲的凝视,而婴儿反射性看向母亲也会增强母亲对孩子的回应,比如,深情地看着孩子的脸,做出一些表情、轻轻哼唱和亲吻孩子。当婴儿的反射行为被照顾者理解为情感表达的信号,并赋予这些行为社会性意义,也会为婴儿创造很多学习机会。


如前面讲到的,在孩子初期的社交视觉参与方面,基因控制是在宏观层面上进行,但在微观层面,对周围环境中的社交信息作出反应和何时转移视觉注意力到某个方向及目标上,是以毫秒为单位进行的。


遗传影响仅限于带给孩子从出生就不与世界接触的倾向,但我们可以改变孩子所经历的环境,比如,父母接受培训采取一些干预措施,如促进孩子的共同关注、相互交流和社会情感互动等,从微观上有意识地改善父母与孩子的社交和沟通,以弥补孩子减弱的社会敏感性。


在孩子发展初期,如果能得到充分准备的干预,就可以实现孩子高水平的社交互动参与,减少孩子长期偏离标准社会化的状况,从而减轻自闭症症状。正如前面指出的,自闭症症状是随时间演变的。因此,早期社交经验对社会性行为和社会化大脑发展的重要性,为我们提供了科学的干预依据。


04ASD的发病机制:神经元网络和连接被改变

在出生的4-16周内由皮层下(subcortically)控制经验预期的、反射性的发育阶段过渡到皮层(cortically)控制经验依赖、自发性互动阶段 。婴儿刚出生时,所表现出来的行为多为先天性的反射和反射倾向,比如抓握反射、吮吸、觅食等。但在短短的几周或几个月内,这种反射性行为就会被有意识的行为所取代。


比如婴儿开始学会发出一些咿咿呀呀的声音来吸引注意,开始去有意识地用眼睛看、手脚去触碰东西等.在这个转变的过程中,婴儿所表现出来的受意识控制的行为很依赖于前期有关这些行为的体验和学习。


在一项经典实验中,婴儿仰躺,用一根绳子把婴儿的脚抬起能够碰到悬挂的手机,结果发现一旦当婴儿意识到自己踢脚会使手机摇晃时,那他最初自发的、与手机运动无关的踢腿行为就获得了新的含义:踢腿成为控制外界物品的工具性行为,这也会促使婴儿更有力地踢东西的行为增加,无意识无目标的踢腿行为减少。


同样的,后来被诊断为ASD的婴儿在出生时眼睛注视度并不会立即降低,但事实上,开始时的注视度甚至高于通常发育中的婴儿,平均下降开始于2个月大。虽然2个月时对眼神的关注频率相对较高,但潜在的发育过程显然已经不同。


这也表明在后来被诊断为ASD的新生儿中,一些社会适应行为最初可能是完整的。因此研究者假设:在后来被诊断为ASD的新生儿中,最初的优先关注人脸的倾向可能是完整的,但神经发育的第二阶段(先天的感知倾向到基于经验的自发性互动)失败了。


基于婴儿社交视觉参与和发声行为(前语言阶段)的数据以及这些发展过程在幼猴中的类比观察,都显示出 ASD的发病机制:在儿童生命的前16周内,在限定的时间窗口内,从皮层下主导到由皮层引导的行为转变被破坏了。


基于数据提出的ASD发病机制,凸显了蛋白质在锚定、稳定和维持突触沟通方面发挥的重要作用。因为蛋白质的信号变化可以调节突触的强度或数量,并最终改变大脑中神经元网络的结构和功能连接,这是ASD遗传方面发现的共同点。


053岁前的科学干预,有助于改善ASD儿童的未来

综合上述,ASD儿童在刚出生时可能和普通儿童没有区别,关键在于遗传性致病基因破坏了其从先天性自发性反射行为向依赖经验的主动性行为的神经发育过程。


如果在生命早期,利用婴儿最大化的大脑神经发育可塑性,抚养者主动积极地帮助孩子发展社交沟通的关键能力,比如眼神交流、共同关注、社会性情感互动等,就能改善有患ASD风险儿童的社交性大脑神经系统的发育,甚至恢复正常。


伴随着社会神经科学的发展,对从出生开始以及到后来被确诊为ASD婴儿发展中断的研究,为了解ASD的发病机制带来了新的理解。这些方面的科学性研究,为优化ASD儿童的发展提供了机会,尽管他们天生就有遗传缺陷。


这也反驳了以往的观点:潜在的毁灭性缺陷是在孩子出生时就决定的,孩子和家庭所面临的负担是不可避免的,改善的机会仅限于有限的症状缓解或培养一些适应性技能。事实上,社会神经科学研究的兴起,有利于ASD儿童获得早期干预的机会,一些实质性的干预方案可能会改变孩子一生的结果。


参考文献

1.Jiang CC, Lin LS, Long S, Ke XY, Fukunaga K, Lu YM, Han F. Signalling pathways in autism spectrum disorder: mechanisms andtherapeutic implications.Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 11;7(1):229. doi: 10.1038/s41392-022-01081-0.

2.Klin A. Frontiers in the research of autism pathogenesis. Medicina (B Aires). 2022 Feb 2;82 Suppl 1:33-36.

3.Manoli DS, State MW. Autism Spectrum Disorder Genetics and the Search for Pathological Mechanisms. Am J Psychiatry. 2021 Jan 1;178(1):30-38. doi:

10.1176/appi.ajp.2020.

4.Shultz S, Klin A, Jones W. Neonatal Transitions in Social Behavior and Their Implications for Autism. Trends Cogn Sci. 2018 May;22(5):452-469. doi: 10.1016/j.tics.2018.02.012.

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李荷蕾
李荷蕾
人物性质:机构特教
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