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新的CRISPR基因编辑技术为自闭症基因治疗提供了新的思路

  • 2024-05-30 10:24:12
  • 自闭症科研;
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来   源:小丫丫自闭症
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摘   要:​一个改进的CRISPR基因编辑工具提高了CHD8和SCN2A的基因表达水平,恢复了其功能,为自闭症的基因治疗提供可能。
关键词:CRISPR基因编辑技术,自闭症基因治疗,自闭症治疗

一个改进的CRISPR基因编辑工具提高了CHD8和SCN2A的基因表达水平,恢复了其功能,为自闭症的基因治疗提供可能。


自闭症治疗


CHD8和SCN2A是两个和自闭症高度相关的基因

一项预发表的研究表明,使用改进的CRISPR技术,编辑神经元和类脑器官的致病基因变异,通过靶向调控基因的结构来增加它们的表达,从而恢复这两个基因的功能。


SCN2A基因编码一种离子通道蛋白,帮助在大脑传播电信号。该基因的变异与癫痫、自闭症和智力障碍相关。CHD8基因参与重塑染色质(DNA和蛋白质组成的染色体复合物),携带CHD8拷贝数变异的个体通常有自闭症,并且头部相对比较大。


这项工作表明,通过改变基因表达,而不是直接修改基因,可以逆转与自闭症相关的基因突变带来的影响。当然,要达到临床应用,还需要进行更多的研究。 


加州大学旧金山分校神经学副教授Kevin Bender没有参与该研究,但他认为,“这是一个重要的发现,因为这提供了另一种控制基因的方式,这对于自闭症的研究尤其重要。但该方法最终是否能够在临床应用,这还仅仅是万里长征的第一步。”


Bender研究小组曾经使用同样的CRISPR技术,在携带有害变异的小鼠中,不直接编辑而是激活基因,从而增加了SCN2A的表达。该研究修复了基因变异造成的动物神经元的异常。


能够在发生突变了的神经元和类脑器官中,提高SCN2A基因的表达,这一结论重复了之前诸多的发现。但是,这项工作的新颖之处是,第一次利用CRISPR激活基因调控因子,从而恢复了CHD8因变异而降低的表达水平。Bender指出,CHD8基因调控着其他成千上万基因的表达,因而“看到CHD8的表达恢复,令人兴奋。”


基因启动子是一小段DNA,能够启动DNA转录为RNA

之前的研究中,都是对启动子进行处理,从而增加SCN2A的表达。Daniel Geschwind是这项研究的PI,他是UCLA的杰出教授,著名的神经学、精神病学和人类遗传学家。他指出,之前的方法看起来是安全的,但是大幅增加CHD8这类重要调控基因的表达,却可能会带来严重后果。


在基因的非编码区,有一小段增强子的DNA片段,也可以调控基因的表达。Geschwind研究小组利用CRISPR技术来提高SCN2A和CHD8两个基因的增强子的活性,从而提高它们的表达水平。


正常的神经元和类脑结构中,有两个功能性的CHD8拷贝,而发生了突变的类脑器官则会变得更大,还造成神经前体细胞的过度增殖。在CHD8发生变异的神经元和类脑器官中,提高CHD8增强子的活性,类脑器官变小,不同表达基因的数量也减少。这一发现证明,利用CRISPER进行基因干预可以恢复细胞功能。 


与之类似,在神经元和类脑器官中,提高SCN2A的表达也逆转了该基因变异带来的问题,包括发育障碍、兴奋性减退和对电流刺激的迟缓反应。 该团队于三月在预印本服务器bioRxiv上公布了他们的研究成果。 


Bender指出,找到并确定SCN2A和CHD8的增强子本身就是一项了不起的成就。在基因组中,增强子并不总是位于被调控的基因附近。寻找增强子,就像寻宝一样困难。他进一步指出,“研究小组能够做到这一点真的非常了不起——而且他们一下子就找到了两个与自闭症相关的重要基因的增强子。”


传统的CRISPR编辑方法是通过切割靶点的DNA来删除或插入变异,这可能造成脱靶而带来负面效果。与传统方法不一样的是,利用CRISPR激活技术,那么脱靶的可能性大大减少,不太可能造成伤害。当然,正如加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学教授,Nadav Ahituv指出的,在这种方法进入临床之前,研究人员还是需要确定其安全性,并注意任何可能的意外后果。Nadav Ahituv没有参与该研究。 


Ahituv曾与Bender合作,利用CRISPR技术激活SCN2A。Ahituv还与人创立了一家公司,试图开发针对SCN2A和SCN1A的CRISPR治疗方案。SCN2A和SCN1A都是与自闭症相关的基因。


将干预措施输送到大脑也非常重要

除了这种方法上的创新,Geschwind认为,寻找适合的方法,将干预措施输送到大脑也非常重要,但是“人们正在研究子宫内基因传递,所以我认为在未来十年内也许就能实现,我对此非常乐观。”


解读单个基因的功能和机制,恢复基因变异造成的功能缺失,需要大量的资源和时间——这项新的研究,使用了调控因子来激活基因表达,节约了大量的成本。Geschwind补充说,“对我来说,这是一种令人激动的快捷方式。”

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夏广琦
夏广琦
人物性质:机构督导 | 行为分析师
所属单位:渭南高新区星希望儿童康复中心
人物特长:机构督导 | 行为分析师
区     域 :陕西渭南市
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