Nature Genetics：如何区分自闭症和多动症？新研究揭示两者的共享与差异遗传结构
注意缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症谱系障碍(ASD)是高度可遗传的神经发育疾病，它们的遗传病因学有相当大的重叠。
近日，Anders D. Borglum和Manuel Mattheisen团队通过大数据集的交叉疾病分析，剖析了它们共有和独特的遗传病因，并将结果发表在Nature Genetics杂志上，名为“Identification of shared and differentiating genetic architecture for autism spectrum disorder, attention-deficit hyperactivity disorder and case subgroups”。
ADHD和ASD是儿童最常见的神经发育障碍之一，且通常在整个成年期持续存在。ADHD和ASD均具有高度遗传性(60–93%)，其遗传方式复杂且多基因。尽管基于家族的遗传力估计很高，但全基因组关联研究(GWAS)直到最近才发现与每种疾病密切相关的常见变异。
这两种疾病在核心临床症状方面彼此不同，但遗传研究表明它们之间存在大量重叠。鉴定两种疾病之间共有或不同的遗传成分可以提供对潜在生物学的见解，并可能提供关于亚分类和治疗的信息。
多动症和自闭症的共同遗传
作者发现了一个强的多基因信号证据，并且在7个不同的基因位点中鉴定出263个全基因组显著SNP(图1)。总体而言，研究结果证实了先前的结果，但有两个以前未被确定为 ADHD 和 ASD 之间共享的位点。新的共享关联位于编码 β-甘露糖苷酶 (MANBA) 的染色体 1 (rs7538463) 和染色体 4 (rs227293) 上的高度多效性多基因位点。
在TWAS中作者确定了 5 个基因或同种型，在组合病例组和对照组之间显示出显着的差异表达，以及 177 个基因或同种型的显著结果（图1）。五个显著转录结果中，KRT8P46-201，位于 MANBA 内含子的染色体 4 GWAS 基因位点中。其他四个最重要的发现是两个基因 MOCS2 和 CCDC71 或其同种型，它们不位于任何已识别的 GWAS中，因此代表了共同的 ADHD 和 ASD 风险候选基因。
区分ADHD和ASD的遗传成分
使用 LDSC，作者在观察尺度上发现了 0.9863 的截距和一个0.4468 的 SNP 遗传力，后者表明区分两个病例组的表型很大一部分差异可以用常见变体（common variants）来解释。
所有基因位点均已在相关疾病中报道，除一个外，所有基因位点都与认知能力和/或神经质或神经质相关（图1）。对于第一个 SNP（染色体1上的 rs3791033），C 等位基因导致 ASD 风险增加和认知能力提高，而 ADHD 风险等位基因(T)与表现下降相关。对于第二个 SNP（6号染色体上的 rs9379833），A 等位基因导致 ASD 风险增加和认知能力提高，而 ADHD 风险等位基因(C)与表现下降相关。
病例亚组的多基因特征
ASD+ADHD 病例的 ASD-PRS 与仅 ASD 病例相似；同样，合并症亚组的 ADHD-PRS 与仅 ADHD 病例相似（图2），这表明合并症病例具有与相似的 ADHD 和 ASD 的PRS由各自障碍的单障碍病例携带。换句话说，共病病例是 ASD-PRS 和 ADHD-PRS 的双重负荷。相比之下，仅 ADHD 病例的 ASD-PRS 与对照组没有差异，与对照组相比，仅 ASD 病例的 ADHD-PRS 仅略有增加（P图2)。
尽管针对精神分裂症和抑郁症（以及遗传相关表型）的 PRS 在各亚组中没有显示出显著不同，但其他特征显示出令人信服的差异（图2）。例如，受教育年限、智商、第一胎年龄、疲倦和吸烟在仅 ADHD 和仅 ASD 病例之间显示出差异，合并症处于中等水平。作者观察到与 ADHD 和 ASD 单一疾病病例明显不同的共病病例的遗传结构。显示出 ASD 和 ADHD 遗传风险的负担，共病病例还携带跨其他表型的多基因负荷。
本研究剖析了ADHD和ASD的遗传结构，包括它们共享和区分的遗传基础以及跨病例亚组。在单变体水平，作者确定了两种疾病的新共享基因位点和五个区分疾病的全基因组显著基因位点，其中四个是新的。与DLPFC转录组数据的整合使作者能够识别和优先考虑几个可能的因果基因。在多基因水平上，作者发现共病和单一疾病病例组之间存在显著差异。
总之，作者解开了ASD和ADHD潜在的共同和不同的遗传成分，确定了共同的和特定于疾病的风险变异，提供了有关病理生理学的信息。此外，作者揭示了与单一疾病病例相比，共病病例特征的多基因结构的特定模式。这些结果促进了我们对ASD和ADHD的复杂病因学基础以及这两种疾病之间关系的理解，使我们朝着更好地诊断和治疗这些疾病的长期目标迈进。
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