高功能孤独障碍儿童抑制功能的脑近红外成像研究＊

苏艳丽1　柯晓燕1@　潘恒足2　杨宏宇2　洪珊珊2　杭跃跃1　肖婷1　储康康1

(1南京医科大学附属脑科医院,南京210029　 2东南大学儿童发展与学习科学教育部重点实验室,南京

210096　@通信作者E-mail: kexynj@ hotmail.com)

【摘　要】目的:探讨高功能孤独障碍儿童是否存在抑制功能缺陷。方法:运用反应/不反应任务对33

名符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)男性高功能孤独障碍儿童和19名

对照组儿童进行抑制功能测试,同时采用功能性近红外光学成像技术(near-infraredspectroscopy, NIRS)测量并比较两组儿童在执行抑制任务时大脑前额叶的含氧血红蛋白含量的差异,运用多变量方差分析进行统计。结果:高功能孤独障碍儿童在执行不反应任务中的误按数[(6.03± 4.82)vs.(2.84± 1.61)]及平均反应时[ (564.55± 124.90)msvs.(473.63± 45.63)ms]均高于对照组(P< 0.05)。控制智商因素后,两组的平均反应时差异仍有统计学意义(P< 0.05)。NIRS显示高功能孤独障碍儿童执行抑制任务时的右侧前额叶含氧血红蛋白激活量较正常对照组降低[ (- 0.34± 0.45) 10- 2×a.uvs. (0.15± 0.69) 10- 2×a.u],差异具有统计学意义(P< 0.05)。结论:高功能孤独障碍儿童存在抑制功能缺陷。

【关键词】 　孤独障碍;儿童;反应抑制;近红外光学成像;前额叶;病例对照研究

中图分类号: R 749.94　文献标识码: A　文章编号: 1000- 6729(2010) 006- 0450- 05

　　doi: 10.3969/j.issn.1000- 6729.2010.06.014

Responseinhibitioninchildrenwithhighfunctioningautism : A near-infraredspectroscopystudy

SU Yan-Li1, KEXiao-Yan1, PAN Heng-Zu2, YANG Hong-Yu2, HongShan-Shan2,HangYue-Yue1, XiaoTing1, ChuKang-Kang1

1NanjingBrainHospitalaffiliatedofNanjingMedicalUniversity, Nanjing 210029, China

2KeyLaboratoryofChildDevelopmentandLearningScienceofSoutheastUniversity＆MinistryofEducation,Nanjing 210096, China

Correspondingauthor, E-mail: kexynj@ hotmail.com

【Keywords】 　highfunctioningautism; child; responseinhibition; near-infraredspectroscopy; prefrontal

cortex; casecontrolstudy

　　孤独障碍(autisticdisorders)是一种起病于儿童早期的与遗传密切相关的异常行为综合征。执行功能的异常是孤独障碍患者的心理学特征之一[1-3]。反应抑制则是执行功能的核心成分之一,它对抑制原始的优势反应、阻止正在进行的反应及干扰控制方面起到至关重要的作用。因此,孤独障碍患儿的抑制功能是否存在缺陷引起了人们的关注。伴随着功能影像技术的发展,右侧前额叶与反应抑制功能之间的关系已被深入研究,已有功能性核磁共振影像(functionalmagneticresonanceimaging, fMRI)研究发现,右侧前额叶损伤越严重,表现出更差的反应抑制行为[4-5]。功能性近红外光学成像技术(near-infraredspectros-copy, NIRS)为新近出现的一种无创性光学成像技术,利用光学原理检测大脑血液动力学参数变化。研究表明NIRS可以反映认知活动期间大脑血流的微小变化,由于具有较高的时间分辨率,采用这一技术可以观察大脑活动期间脑组织氧合血红蛋白的实时变化情况[6-7]。因此,为了进一步了解孤独障碍抑制功能以及大脑血流动力学状况,本研究拟采用NIRS研究孤独障碍患儿在执行抑制任务期间的前额叶血氧浓度变化情况。

1　对象与方法

1.1对象

选取2007年7月- 2008年6月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心就诊的高功能孤独障碍(highfunctioningautism, HFA)男性患儿为研究对象,全部病例均符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第4版(DiagnosticandStatis-ticalManual of Mental Disorders, Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中有关孤独障碍的诊断标准;韦氏儿童智力量表(C-WISC)分≥ 70分;右利手;且均为初诊病人,未使用精神类药物或接受正规行为干预。共入组33名,年龄7～ 14岁,平均(10.0± 1.9)岁。

选取南京市某普通中小学右利手的正常男性儿童为对照组,经过详细的体格检查和精神检查,排除了躯体疾病、神经系统疾病、精神发育迟滞、情绪障碍、注意缺陷多动障碍、学习障碍及广泛性发育障碍等精神疾患。共入组19名,年龄8～ 14岁,平均(9.6±1.6)岁。两组儿童年龄差异无统计学意义(P=0.447),但HFA儿童IQ低于对照组儿童[ (94.21± 13.20)vs. (105.58± 12.45), F = 9.31, P =0.004]。

实验前向所有被试监护人进行实验告知,并签署

知情同意书。

1.2方法

1.2.1一般情况调查

包括研究对象的一般人口学资料、出生史、既往史、家族史、临床资料等。

1.2.2临床诊断

由2名高年资儿童精神科医生根据DSM-Ⅳ中有关孤独障碍的诊断标准[8]诊断入组,诊断不一致者不入组。

1.2.3智能测试

采用韦氏儿童智力量表(Chinese-WechslerIntel-ligenceScaleforChildren, C-WISC)的简易版本[9]进行智商测量。

1.2.4反应抑制任务

采用国际通用的经典范式反应/不反应任务(Go-nogotask)[10]。实验按照组块模式进行设计,用Presentation软件控制实验,在电脑屏幕中央呈现刺激,要求被试做出按键反应或不做反应。任务分为两部分: ①反应任务(Gocondition),用来引出自动反应,共20个刺激,刺激物为字母A、B图片,其中字母“A” 10次,字母“B” 10次。要求受试者看到字母A、B图片时尽可能快速而准确地按键。②不反应任务(No-Gocondition),用于引出抑制反应,共20个刺激,刺激物为字母O、X图片,其中字母“O” 10次,字母“X” 10次,要求受试者看到字母“O”时尽可能快速而准确地按键,看到字母“X”则不按键。试验中,每一个任务的刺激呈现均为随机顺序。每个任务重复两次,反应与不反应任务交替出现。

被试在安静的实验室内接受测验。测试前,主试用统一的指导语向被试说明要求和注意事项。所有被试在正式实验前均进行充分练习。开始时在每个任务刺激序列中呈现基线任务为“+” 30s, go-nogo任务为字母呈现500ms,刺激间隔(inter-stimulusin-terval, ISI) 1000ms。对于每一个被试来说,实验程序均为:基线―go―基线―nogo―基线―go―基线―nogo。正式实验共80个刺激,时间总共为240s。记录指标为正确、错误反应次数及类型(漏按或误按)、正确反应的平均反应时。用误按表示不能抑制优势反应。

1.2.5NIRS检测

使用华中科技大学研制的JH-NIRS-BR-05型便携式近红外脑功能成像仪[11] (16通道),测定被试执行反应抑制任务期间前额叶区域血液动力学变化情况。该仪器包括4个3波长(735、 805、 850nm)的光信号发射器和10个探测器。根据被试额头的宽度和大小,将儿童用柔性探头放置于被试额头的正中央,并用束袋绑好固定,所有传感器均固定于一个软性橡胶垫上,并用一弹性绷带固定于被试前额。其测量范围主要对称覆盖大脑前额叶区域,其中8个通道分布于左前额叶区域,另外8个通道对称分布于右前额叶区域(图1)。探测器测得三个波长的光强变化通过NIRS系统软件按照Beer-Lambert定律转换为血红蛋白相对浓度变化,单位为任意单位(arbitraryu-nit, a.u)[12],采样频率为3Hz。被试在试验过程中均为坐姿,要求被试不能随意移动身体姿势,以防运动信号伪迹干扰。在行为学实验同时利用仪器自带的NIRSbrainimager软件完成被试在任务期间大脑前额叶区域16个通道的含氧血红蛋白浓度相对变化数值的采集并存盘。

注:红色圆点为近红外光源位置,黄色圆点为探测器位置,蓝色方框中的1～ 16数字为左右前额叶分布的16个通道位置。

图1　NIRS前额叶通道位置分布图

1.2.6数据处理

采用NIRSbrainimager软件,得到实验期间大脑前额叶区域血红蛋白浓度相对变化数值。为了提高信噪比,参照NIRS同类研究处理方法,对16个通道的原始信号进行自动软阈值小波滤波[13]。在每一任务条件下血红蛋白水平的平均变化,与任务前的基线水平变化相减(任务和基线前5秒信号排除),所得数据用于统计学处理。

1.2.7统计方法

采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析,计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示,两组均数的比较采用单因素方差分析。

2　结　果

2.1两组儿童行为学数据比较行为学数据表明, HFA组患儿在误按数[(6.03± 4.82)vs.(2.84± 1.61), F= 7.76, P= 0.008]和反映执行抑制任务的OX反应时[ (564.55±124.90)vs. (473.63± 45.63), F = 9.29, P =0.004]方面均大于对照组。以IQ为协变量进行协方差分析显示, HFA组在OX反应时方面仍大于对照组(F= 4.63, P= 0.036);以年龄为协变量进行协方差分析显示, HFA组在误按数(F= 7.63, P=0.008)及OX反应时(F= 11.58, P= 0.001)方面仍大于对照组(表1)。

2.2两组儿童前额叶含氧血红蛋白含量比较双侧前额叶总含氧血红蛋白含量结果显示, HFA组与对照组儿童在执行反应任务[ (0.31± 0.50)10- 2×a.uvs.(0.27± 0.39) 10- 2×a.u, F= 0.11,P= 0.739)]和不反应任务[ (0.30± 0.45) 10- 2×a.uvs. (0.21± 0.19) 10- 2×a.u, F= 0.79, P=0.378]时双侧前额叶总的含氧血红蛋白含量无统计学差异(P> 0.05)。以IQ、年龄为协变量进行协变量方差分析后同样显示两组无统计学差异(P >0.05)。

表1　两组儿童行为学数据比较(x±s)

项目HFA组(n= 33)对照组(n= 19)F值P值以IQ为协变量F值P值以年龄为协变量F值P值

误按数6.03± 4.82 2.84± 1.61 7.76 0.008 2.38 0.129 7.63 0.008

AB反应时/ms 463.86± 111.99 422.42± 53.70 2.28 0.137 - - - -

OX反应时/ms 564.55± 124.90 473.63± 45.63 9.29 0.004 4.63 0.036 11.58 0.001

注: HFA,高功能孤独障碍。

　把位于左侧前额叶的第1、 2、 3、 4、 5、 6、 11、12通道与位于右侧前额叶的第7、 8、 9、 10、 13、14、 15、 16通道所测得的两组儿童含氧血红蛋白含量相比较,结果显示:执行反应任务时, HFA组儿童右侧前额叶含氧血红蛋白激活量低于对照组[(-0.23± 0.43) 10- 2×a.uvs.(0.09± 0.38) 10- 2×a.u, F= 6.99, P = 0.011];执行不反应任务时,HFA组儿童右侧前额叶的含氧血红蛋白含量低于对照组[ (- 0.34± 0.45) 10- 2×a.u vs. (0.15±0.69) 10- 2×a.u, F= 9.66, P= 0.003],左侧前额叶的含氧血红蛋白含量高于对照组[ (0.64±0.71) 10- 2×a.uvs.(0.06± 0.69) 10- 2×a.u, F= 8.31, P= 0.006]。分别控制IQ、年龄后进行协变量方差分析显示,上述结果仍具有统计学差异(P<0.05)(表2)。

表2　两组儿童前额叶含氧血红蛋白含量比较(单位: 10- 2×a.u),x±s

项目HFA组(n= 33)对照组(n= 19)F值P值以IQ为协变量F值P值以年龄为协变量F值P值

双侧

　Go 　 0.31± 0.50 0.27± 0.39 0.11 0.739 0.05 0.829 0.10 0.755

　No-go 　 0.30± 0.45 0.21± 0.19 0.79 0.378 0.21 0.653 0.59 0.445

左侧

　Go 　 0.54± 0.65 0.18± 0.64 3.77 0.058 1.67 0.202 3.35 0.073

　No-go 　 0.64± 0.71 0.06± 0.69 8.31 0.006 4.47 0.040 7.53 0.008

右侧

　Go - 0.23± 0.43 0.09± 0.38 6.99 0.011 4.91 0.031 6.30 0.015

　No-go - 0.34± 0.45 0.15± 0.69 9.66 0.003 5.76 0.020 8.89 0.004

注: HFA,高功能孤独障碍。

3　讨　论

对于孤独障碍患者是否存在抑制功能缺陷是学者们一直以来争论的焦点。一些研究认为孤独障碍并不存在反应抑制功能缺陷[14-16]。而Nena[17]和Christ等人[18]研究表明孤独障碍儿童在抑制功能方面是有缺陷的。本研究结果发现,HFA组儿童在执行反应/不反应任务中比对照组犯了更多的错误,同时执行抑制任务时的反应时也长于对照组儿童。控制智商、年龄因素后, HFA组儿童执行抑制任务的反应时仍大于对照组。因此,排除智商、年龄的影响,本研究行为学结果表明HFA儿童存在抑制功能缺陷。

本研究采用的近红外成像技术显示HFA儿童在执行不反应任务时,右侧前额叶含氧血红蛋白激活量较正常儿童减少,而左侧前额叶的含氧血红蛋白较正常组增多。Aron等人[4-5]等人研究发现右下侧前额叶损伤越严重,表现出更差的反应抑制行为。由此可见,孤独障碍儿童在执行抑制任务时左侧前额叶皮质区激活增加,而右侧前额叶皮质区激活减少,该区域的血氧含量降低,从而使孤独障碍儿童在执行抑制任务时表现出一定的困难。这一结果与采用其他脑成像技术的研究结果基本一致。Schmitz等人[19]采用fM-RI研究孤独障碍反应抑制功能的研究中发现,孤独障碍患者在执行抑制任务期间仅有位于左侧的下部和眶额部皮层有激活,而右侧前额叶区域未见激活。后来, Kanaa等人[20]同样应用fMRI的研究结果也有类似发现,说明采用NIRS技术研究孤独障碍抑制功能的大脑血液动力学的可行性。

根据NIRS技术指标的相关研究表明,含氧血红蛋白能更好地反映血容量的变化情况,并且它的信号幅度变化比去氧血红蛋白更敏感,在几秒钟之后就可以使血红蛋白达到一个快速而稳定得状态,而且在信噪比方面也优于去氧血红蛋白[21]。因此,本研究参照国内外同类研究,只选取了含氧血红蛋白作为主要分析指标。

本研究首次将NIRS技术应用到孤独障碍领域的研究,为孤独障碍的临床研究提供了新的途径。NIRS技术相比fMRI和PET操作简单,对人体没有损伤性,并可进行重复实验,因此这一技术在对儿童认知神经功能检测领域具有良好的发展前景。但该技术也存在空间分辨率低,穿透深度只有2cm ～ 3cm,易受脑组织外(如头皮、颅骨和脑脊液等)信号的干扰等不足之处[22],因而影响研究结果的精确性。此外,本研究存在样本量相对较小,两组被试的智商不完全匹配等问题,使得本研究的结果具有一定的局限性。

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