16p11.2微缺失指基因组位置29.5-30.1Mb（BP4-BP5）之间发生的基因组拷贝数缺失，缺失长度约500kb。16p11.2区域两端都存在约147 Kb低拷贝重复序列（99.5%序列同源）导致基因组在复制过程中容易发生染色体间或者染色体内重组，形成CNVs。
16p11.2微缺失是儿童神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）的重要遗传因素之一，影响了儿童身心健康，给社会、家庭带来一系列沉重负担。与其它典型致病性微缺失综合征不同的是，16p11.2微缺失携带者的神经发育表型存在显著差异，而其表型异质性的机理并不清楚，使得遗传学家无法开展遗传咨询和产前诊断。
近日，首都儿科研究所陈晓丽课题组在Brain杂志在线发表了题为Haplotype-specific MAPK3 expression in 16p11.2 deletion contributes to variable neurodevelopment 的研究论文。该工作发现剩余单体型不同使MAPK3基因差异表达进一步导致16p11.2微缺失神经细胞表型异质性。
首先研究者通过多中心协作联合建立了首个中国16p11.2微缺失神经发育障碍队列，分析了患儿的受累神经发育表型类型，其核心表型包括癫痫（61%）、智力障碍（48%）和孤独症谱系障碍（23%）。之后对携带者进行16p11.2区域全测序，分析了携带者的剩余16p11.2区域序列，未发现致病性或可能致病性编码突变，但发现包含58个SNP绝对连锁，形成132kb的不同单体型，分别为野生（H2，由58个野生SNP构成）和突变单体型（H1，由58个野生SNP构成）。
为了解不同剩余单体型和神经发育表型的可能关系，研究者选择了两个核心家系（家系中包含性别相同、剩余单体型和神经发育表型不同的2个携带者）建立了iPSCs系和神经细胞模型，发现16p11.2微缺失在神经元的发育早期影响基因组转录表达，在成熟神经元引起胞体增大、电生理活性增强；更重要的是，研究发现MAPK3基因是16p11.2微缺失相关神经发育障碍的重要贡献基因，且剩余单体型对MAPK3基因进行顺式表达调控（H1降低MAPK3表达，H2增加MAPK3表达），导致16p11.2微缺失神经细胞出现不同发育表型，之后采用工具细胞体外荧光报告实验证实剩余单体型通过10个增强子SNP调控MAPK3表达；最后研究者利用不同种族的3个16p11.2微缺失携带者队列（SFARI-ASD、CIP-NDD、PUMCH-CS）验证剩余单体型和儿童NDDs发生相关（H1增加儿童NDDs风险，H2降低儿童NDDs风险）。
图1 研究思路
至此，该研究阐明了16p11.2微缺失神经发育表型异质性的其中一个机制，为今后研究16p11.2微缺失的肥胖、高脂血症、贫血的表型异质性提供思路，也为研究其他表型外显差异的基因组病（1q21.1 deletion，15q11.2 BP1-BP2 deletion，16p11.2 BP1-BP3 deletion，22q11.2 deletion）提供思路。
首都儿科研究所陈晓丽研究员团队的博士/硕士研究生刘芳、梁晨、李政昌和北京协和医院骨科赵森博士为本文共同第一作者。首都儿科研究所陈晓丽研究员为唯一通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awad071
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