北京时间2022年8月30日晚23时，国际学术期刊Cell Reports在线发表了中国科学院北京生科院孙中生团队题为“Npas3 deficiency impairs cortical astrogenesis and induces autistic-like behaviors”的研究论文。
该研究首次揭示了神经元PAS结构域蛋白3(Neuronal PAS domain protein 3, NPAS3) 调节星形胶质细胞分化从而参与自闭症的致病机理。
一，脑发育是一个严格复杂和精确调控的过程
这个过程中，神经干细胞 (neural progenitor cells) 负责生成构建神经系统的不同类型神经元和神经胶质细胞。以往的研究揭示, 带有bHLH这一结构的转录因子能够通过转录激活或抑制作用，调控多能神经干细胞向神经元和少突胶质细胞的命运决定 (cell fate determination)。但是，bHLH 转录因子是否也调节星形胶质细胞的生成在很大程度上仍然未知。NPAS3属于α型 bHLH-PAS 超家族成员，但其在神经干细胞分化、星形胶质细胞生成和早期皮层发育中的作用仍有待揭示。
在孙中生研究员指导下，博士研究生李媛媛等综合运用神经生物学、遗传学、多组学、细胞生物学等技术，首次发现NPAS3调节星形胶质细胞分化并参与自闭症的致病机理，这一重要研究发现对理解神经发育障碍疾病的病理机制提供了崭新视角。
二，缺陷小鼠在行为学上也表现出了重复性刻板行为、社交能力受损和语言交流异常等自闭症的核心行为特征
研究人员首先通过对已发表的人和小鼠的单细胞转录组数据进行分析，发现NPAS3 在星形胶质细胞中高表达。随后的小鼠实验结果表明，NPAS3 缺陷会导致星形胶质细胞生成减少，同时伴随着脑发育异常，NPAS3 缺陷小鼠脑重和脑宽均显著增加。核磁结构像的扫描结果也显示，成年杂合小鼠脑脊液体积显著增加。
值得注意的是，星形胶质细胞的异常发生还影响了星形胶质细胞-突触的相互作用，致使突触密度和复杂性降低。NPAS3 缺陷小鼠在行为学上也表现出了重复性刻板行为、社交能力受损和语言交流异常等自闭症的核心行为特征。
进一步的单细胞转录组数据分析显示，Npas3敲除引起从放射状胶质细胞到星形胶质细胞的异常分化，从而导致星形胶质细胞的生成显著降低。对原代培养的星形胶质细胞进行ChIP测序的分析表明，NPAS3 的结合靶点覆盖了星形胶质细胞形成的各个过程，并涉及大脑发育、树突发育和突触形成的调节网络。
转录因子NPAS3调节星形胶质细胞发生及其在大脑发育的作用机制示意图
三，从新的角度理解这些神经发育障碍疾病开辟了新的方向
最后，研究人员在野生型小鼠星形胶质细胞中特异性敲低NPAS3，也可诱导这些小鼠表现出自闭症样相关的形态和行为异常。
综合以上研究结果，该研究通过鉴定NAPS3在星形胶质细胞分化中的调控网络和作用机制，揭示了星形胶质细胞中的转录因子是如何影响神经元功能和复杂行为的，这也为从新的角度理解这些神经发育障碍疾病开辟了新的方向。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111289
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