一项新研究发现，在大脑发育的最早期阶段，大脑皮层中形成了一个出人意料的2层回路。通过基因操纵这2层回路会导致与孤独症个体大脑中发现的相似的变化。研究人员使用一种新方法以单细胞分辨率研究活的小鼠胚胎大脑，发现了一个活跃的2层回路，该2层回路在意想不到的早期发育阶段在大脑皮层中形成。从基因上扰乱这2层回路会导致类似于孤独症个体大脑中的变化。该研究4月17日发表在《Cell》上。
长期以来，孤独症一直与大脑皮层中的回路故障有关，而大脑皮层是大脑中控制感知觉、认知和其他高阶认知功能的部分。皮层的大部分是由称为锥体神经元的兴奋性细胞组成。
该项研究目标是发现这些神经元何时以及如何在皮层中组装成第一个活跃回路。
普遍的观点是大脑皮层以“由内而外的方式”发育，6层中最深的一层先出现。从这种角度看，锥体神经元被认为在迁移到皮层的最终位置并彼此形成连接时慢慢变得活跃。但该研究的实际检测发现了一种非常不同的活动模式。在第5层的锥体神经元，发现了一个非常早期的瞬态回路，甚至在第6层皮层形成之前，它就已经高度活跃和相关了。这表明神经元在迁移到第5层之前就已经连接起来了。瞬态回路最初有两层：深层和表层。后来，表层变得沉默并消失，而经典的一层一层的皮层发育重新开始，第三层中间层形成第5层。
研究人员还想了解这种回路在孤独症模型中是如何变化的。通过基因敲除，使用缺失Chd8和Grin2b的一个或两个等位基因的小鼠品系进行了研究，他们获得了一个全新和关键的发现。众所周知，这2个基因的缺失会导致儿童出现严重的孤独症。在纯合子和杂合子敲除小鼠中，表层作为发育残余物保持活跃。
在整个胚胎发育过程中，它从未消失。此外，基因敲除小鼠的大脑包含与孤独症患者相似的皮层结构紊乱的斑块区域。这些发现表明，锥体神经元的空间组织是由新发现的回路调节的，并且胚胎回路的变化在与包括孤独症在内的神经发育障碍中起着关键的作用。
正常小鼠的第5层锥体神经元 (左) 与孤独症相关基因敲除的小鼠 (右) 相比，显示出一片无序的皮层。资料来源:IOB。
以往的大量研究表明，孤独症的发病机制不是设定在一个时间点上，也不是停留在一个过程中，而是发自于妊娠期的一种级联式致病过程。
iPS细胞、单细胞转录组测序、空间转录组测序、单细胞ATAC测序、钙成像、脑类器官等技术揭示：与孤独症病理过程相关的基因变异、信号通路、异常的神经元增殖和活动、异常的突触发生和神经结构形成皆是始于出生前，最早的可能始于受孕后的13~24周(post-conception weeks, PCWs)；值得注意的是，人类的肠道上皮细胞在受孕后的22周(PCWs)还未成熟。
上图是受孕后的 26 周(PCWs)的人类背部皮层发育中主要隔间的相对位置和大小冠状切面示意图。基底板(subplate, SP)和中间区(intermediate zone, IZ) [图中显示为SP-IZ层，中间的那一层] 位于室下区(SVZ)和皮层板（CP)之间。8.5 PCWs~12 PCWs：pre-subplate阶段；12 PCWs~15 PCWs：subplate形成阶段；15 PCWs~35 PCWs：subplate阶段；最后的“subplate溶解”阶段，发生在35 PCWs后。subplate的神经元是建立丘脑-皮层、皮层-丘脑和皮层-皮层远程连接的主要贡献者，只有这类细胞群体的一个子集存活到成年。孤独症的级联式病理过程最早可始于：subplate形成阶段、subplate阶段。神经元祖细胞和胶质祖细胞对于包括突触生成(synaptogenesis)在内的大脑皮层结构的构建，皆发挥了重要的作用。而非像以前认为那样，神经祖细胞的发育和功能为大脑皮层的构建奠定了基础，而胶质祖细胞为大脑皮层的构建提供了模板。
基因变异导致了神经元增殖/神经发生、迁移、决定和分化、层状结构、神经元成熟、神经突增生、棘发育、突触发生、突触功能的扰乱，以及神经回路和网络结构的扰乱和功能的下降，并会持续地严重影响着出生后的神经发育，直至成年。
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