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近日，StephanJ.Sanders等人在Cell杂志发表了迄今为止最大的自闭症谱系障碍（ASD）外显子组测序（WES）研究（总样本n=35584、其中ASD患者11986例）。基于Bayesian分析框架结合新生突变（DNMs）和病例对照的罕见突变，识别出102个与ASD相关的基因（FDR≤0.1）。由于ASD是神经发育迟缓（NDD）中常见的症状群之一，研究发现具有破坏性DNMs的102种与ASD相关基因亚群更多发现于在确诊NDD或ASD的人群中。
在这102个多与大脑发育和功能紧密相关的风险基因中，31个是新型的风险基因；在具有严重神经发育迟缓的个体中，49个表现出高频率的破坏性新生突变；ASD个体中，53个以较高频率出现，通过比较这些组间ASD突变可发现具有表型差异，对风险基因的分析为我们带来了新的遗传、表型和功能发现。
对于ASD基因突变模式的研究中发现，蛋白截短突变（PTVs）与错义突变的比率在基因之间存在很大差异，均影响基因突变模式。通过新生错义突变改变的基因，包括编码神经元电压门控Kv7.3离子通道的KCNQ3功能获得性突变以及编码神经元分化的DEAF1、编码电压门控Na+通道的SCN1A和编码与智力障碍和认知损伤相关的电压门控GABA转运体的SLC6A1一些类似功能获得性突变或功能改变的模式为ASD带来风险。此外，研究表明大量的拷贝数变异（copynumbervariants，CNVs）是ASD另一种重要风险基因的来源。通过基因组疾病（GD）位点进一步证明，位于第2号染色体2p15-p16.1的周期性CNVs新型驱动基因BCL11A对作为ASD的新型风险基因。通过全基因组相关性研究（GWAS）信号研究ASD常见突变是否与102个风险基因重叠，研究发现KMT2E同时存在于GWAS和102个风险基因中。ASD相关的102个风险基因与精神分裂症（SCZ）和受教育程度（EA）的GWAS信号具有基因相关性。结果表明常见和罕见风险突变与ASD显著相关。
研究将基因划分为两类：诱导产生ASD的基因（ASDP）和同时赋予ASD和NDD风险的基因（ASDNDD）。在受试者中，认知损伤和运动迟缓的发生频率更高（均由ASD确定），其中ASDNDD的突变高于ASDP基因的突变；而遗传变异在ASDNDD中的作用要小于在ASDP基因中的作用。与ASD相关的基因分布在一系列的表型和选择性压力上。
在一个极端情况下，基因单倍体不足会导致整体发育迟缓，伴有认知、社交和总体运动技能受损会导致强烈的否定选择（例如ANKRD11,ARID1B）。在另一个极端，基因单倍体不足会导致ASD，但其他发育表型和选择性压力（例如GIGYF1,ANK2）的参与程度却较小。
这种区别对临床医生，遗传学家和神经科学家而言具有重要的意义，这些基因在神经发育各方面的影响可能提供了一种途径，将ASD的社会功能障碍和重复性行为从更普遍的NDD中分离出来。与NDD相比，将需要更大的群体来鉴定ASD的特定基因。
通过发育中的人类皮层单细胞基因表达数据来研究ASD相关基因的细胞功能，结果表明从胎儿中期发育阶段，风险基因在兴奋性和抑制性神经元谱系中大量表达，这与导致ASD兴奋性/抑制性失衡的多种途径一致，证实了其在神经元传导或调节基因表达中的作用，也表明这些功能是可分离的。
综上，文中102种风险基因的发现很可能是理解构成ASD表型基础的神经生物学的关键。但关于ASD中改变神经发育和神经生理的基本问题——包括何时发生、何处以及在哪种细胞类型中——仍待解决。
参考文献：Large-ScaleExomeSequencingStudyImplicatesBothDevelopmentalandFunctionalChangesintheNeurobiologyofAutism.Cell.2020.
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编译作者：Роза（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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