自闭症非人灵长类动物模型总结

原创 brainnews创作团队 

在过去的几十年中，啮齿动物已被广泛用于研究ASD的发病机理。然而，啮齿动物和人类之间在社交行为和大脑解剖学方面存在较大的进化差异。为此，除了自闭症啮齿类模型，研究者们尝试建立了一些非人类的灵长类动物模型来促进ASD的研究。

1、遗传模型

尽管目前有大量针对ASD相关基因的转基因小鼠模型，但对特定基因突变如何导致一系列分子异常，神经回路改变以及最终行为发展改变的了解仍然很少。基因修饰工具的最新进展也使探索与人类更紧密相关的物种中ASD的遗传风险因素成为可能。与ASD相关的基因，例如MECP2和SHANK3，已被靶向产生ASD的非人类灵长类动物模型。

甲基CpG结合蛋白2（MeCP2）在转录调控和microRNA加工中具有关键作用。在90％的Rett综合征患者中发现了MECP2基因的突变，Rett综合征是一种具有自闭症表型的严重发育障碍。

中科院上海神经科学研究所仇子龙和孙强等基于慢病毒感染策略，构建了大脑中过表达人类MeCP2的转基因食蟹猴（Macaca fascicularis），这些转基因猴子表现出重复性循环运动的频率增加，焦虑增加，社交互动减少和相对较弱的认知等ASD样行为并呈现出转基因的种系稳定遗传。

杂合的SHANK3突变和缺失是ASD中最常见的遗传突变之一。由 CRISPR/Cas9诱导的 SHANK3突变猕猴表现突变猴表现出明显的睡眠障碍、运动缺陷、重复行为增加及社交和学习障碍等，比啮齿类动物模型更加接近ASD样行为和神经表型。

2、环境模型

最近的证据表明，产前环境，尤其是母体胎儿的免疫环境，可能是ASD病因学研究的一个有前途的领域。

在妊娠中后期，来自母亲的IgG同型抗体通过胎盘运输，以便为免疫系统未成熟的胎儿提供保护。然而，除了免疫保护性抗体外，对胎儿“自身”蛋白起反应的自身抗体也可以穿过胎盘，导致潜在的新生儿自身免疫性疾病。

最近发现的这些抗体的蛋白靶标在神经发育中起着关键作用，支持了产前暴露于抗脑自身抗体可能扰乱大脑发育轨迹并最终导致自闭症的假设。一项研究发现，恒河猴在产前暴露于特异性ASD相关的母源抗体下，其后代表现出与新动物的不适当的社交方式，以及在与熟悉的同龄人的相互社交互动中的缺陷。

怀孕期间的孕产妇感染与后代自闭症的风险增加有关。这种相关性在啮齿动物怀孕期间通过实验激活母体免疫系统会产生具有异常大脑和行为发育的后代得到很好的证实。为了弥合临床人群与母体免疫激活（MIA）啮齿动物模型之间的差距，研究者们开发出一种MIA非人类灵长类动物模型。在妊娠期间注射了poly IC的怀孕恒河猴产生的后代具有异常的运动刻板印象和重复行为，以及异常的社交互动。

3、非人类灵长类ASD模型的表型鉴定

与其他物种的疾病模型相似，非人类灵长类ASD模型的表型分析通常包括生物化学，分子，细胞，行为分析和脑成像。

猴子的行为分析通常是通过在自然和设计实验环境中对视频记录的行为数据进行评分来进行的。经常检查的行为包括积极的社交接触，例如梳毛和坐在一起，环境探索，攻击行为和刻板行为。刻板行为是重复和非自愿的运动，例如拍手，身体摇摆和摇头。

眼睛示踪测定法可用于评估非人类灵长类动物大脑的神经回路活动。视觉注意力是一种能力，可以专注于视觉世界的相关方面，而同时忽略分散注意力的方面。眼神异常被认为是ASD的关键特征之一。以类似于人类的方式，非人类的灵长类动物可以通过眼动追踪系统对社交信息处理和面部表情识别进行一定程度的测量，不适用于啮齿动物。非侵入性脑电图（EEG）可用于记录自由活动的猴子中皮层神经元的网络活动。

脑部成像，例如MRI / fMRI和扩散张量成像（DTI），通常用于分析脑部结构并用于人类的纵向随访研究。功能磁共振成像（fMRI）通常用于评估执行特定任务时大脑活动的变化。在猴子中已经报道了使用MRI对正常脑生长模式进行纵向评估的方法。

使用MRI对ASD患者的大脑结构进行的研究还发现，儿童早期时期的大脑发育异常。MECP2缺乏猴子表现出异常的大脑发育，包括特定大脑区域的灰质体积减少和皮质厚度减少。

参考文献：

1.Wolfgang MJ, Golos TG. Nonhuman primate transgenesis: progress and prospects. Trends Biotechnol. 2002;20(11):479-484. doi:10.1016/s0167-7799(02)02052-8

2.Bauman MD, Schumann CM. Advances in nonhuman primate models of autism: Integrating neuroscience and behavior. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):252-265. doi:10.1016/j.expneurol.2017.07.021

3.Liu Z, Li X, Zhang JT, et al. Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 2016;530(7588):98-102. doi:10.1038/nature16533

4.Bauman MD, Iosif AM, Ashwood P, et al. Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey. Transl Psychiatry. 2013;3(7):e278. Published 2013 Jul 9. doi:10.1038/tp.2013.47

5.Rose DR, Careaga M, Van de Water J, McAllister K, Bauman MD, Ashwood P. Long-term altered immune responses following fetal priming in a non-human primate model of maternal immune activation. Brain Behav Immun. 2017;63:60-70. doi:10.1016/j.bbi.2016.11.020

6.Zhao H, Jiang YH, Zhang YQ. Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges. Autism Res. 2018;11(5):686-694. doi:10.1002/aur.1945

7.李燊,吴海涛.孤独症谱系障碍实验动物模型研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2020,34(02):133-141.

作者信息

作者：Pika（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）