经颅直流电刺激在孤独症谱系障碍儿童中的应用与思考

王永露 柯晓燕 焦公 凯方慧

【摘要】孤独症谱系障碍（AutismSpectrumDisorder，ASD）患者的典型症状为严重的社交及沟通交流障碍、刻板的兴趣行为和情绪异常，其发病率正呈逐年升高的态势。近年来，国内外许多研究者利用经颅直流电刺激（transeranialdirectcurrentstimulation，tDCS）干预孤独症谱系障碍儿童的情感淡漠以及基于情感的口语表达欠流利、情绪失控、同理心及助人意图缺乏、刻板行为等方面的症状，取得了初步疗效。本文主要从tDCS治疗机理及其在ASD领域的临床应用现状等方面展开研究综述，同时也对临床上未来将tDCS应用于ASD儿童时亟待解决的问题进行总结与展望。
【关键词】孤独症谱系障碍；经颅直流电刺激
【中图分类号】R749【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2022）05-0776-05
DOI:10.13479/j.cnki.jip.2022.05.044

孤独症谱系障碍是指由于神经系统发育异常导致的以人际交往障碍、语言沟通交流障碍、行为刻板重复及兴趣范围狭窄为特点的广泛发育障碍。目前针对孤独症谱系障碍（AutismSpectrumDisorder，ASD）患者的治疗方法主要是从心理学和行为学角度出发，改变其心理状态、纠正其异常行为，以达到治疗的目的。越来越多的证据表明，经颅直流电刺激是一种很有前景的可以影响精神症状、改变神经系统、改变认知和行为功能的方法。与重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）相比，经颅直流电刺激（transeranialdirectcurrentstimulation，tDCS）并不需要患者长时间静止不动，因此其可以更好地应用于功能低下和活动过度的ASD儿童，且有伪刺激参数设置，可满足临床双盲研究。tDCS作为一种调节神经元活动的无创脑刺激治疗方式，以“阳极激活，阴极抑制”为其基本理论［1］被广大学者研究后逐渐投入使用。因此，本文将对tDCS在ASD儿童中的应用现状进行探讨及思考。

一tDCS的介绍及治疗机制研究

1tDCS的基本原理

通常认为，tDCS技术以表1（如图所示）为基本原理引起大脑电活动，不是通过直接对神经细胞放电率产生线性影响，而是通过阴极和阳极刺激电极、0-2mA的低强度输出电流来调节大脑皮质的神经细胞活动。
表1tDCS基本原理

另外，有研究认为直流电刺激主要是通过改变细胞内的分子或离子水平而发挥生理效应，调节神经元膜电位的亚阈值，调节突触传递功能及可塑性，从而产生长时程抑制或者长时程增强效应［2］。

2tDCS的安全性分析

基础研究实验证明，如果tDCS电刺激密度＜14.29mA/cm2，则不会破坏老鼠脑组织。美国国立健康研究所报告指出，tDCS电刺激安全范围是：电流密度＜25.46A/m2，持续时间＜20min。而在tDCS的实际临床应用中，其电流密度一般为0.029-0.080mA/cm2，单次刺激时间通常＜20min，故安全系数较高［3］。
另外，目前关于tDCS诱发癫痫发作的病例少有报道，但是，如果儿童头部含有金属或者心脏装有起搏器等，则不能接受tDCS干预治疗。同时，在给儿童使用tDCS时，可以通过监测和分析血压、呼吸频率、心率变异性等参数，减少或避免不良反应的产生［4］。

3关于tDCS治疗ASD的相关机制研究

3.1基于神经生化的机制研究
3.1.1激活神经可塑性相关基因表达
Kim等证实重复tDCS阳极刺激健康大鼠右侧感觉运动皮层中，能够促进脑源性神经营养因子（BDNF）、c-fos、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）、突触素I、活性调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）等神经可塑性相关基因信使核糖核酸水平的显著提高［5］。未来也许可以通过磁共振波谱检测tDCS干预后这些标记物的变化情况，探究tDCS治疗机制。
另外，由内皮细胞合成的BDNF，是一种活性依赖性蛋白，储存在血小板中，婴儿出生后，其在大脑中广泛表达，影响大脑皮质电路和突触可塑性的发育，ASD儿童血清和血浆BDNF水平均升高［6］。Robinson-Agramonte等研究发现，ASD儿童接受tDCS治疗1周后血清BDNF水平有降低趋势，血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平无明显变化［7］。未来可进一步研究BDNF作为tDCS治疗ASD儿童的生物标记物的潜力，以衡量tDCS技术在ASD儿童治疗中的有效性。
3.1.2蓝斑和肾上腺素能系统
Monai等研究发现tDCS的治疗机制可能也涉及肾上腺素能系统。经由α-1肾上腺素能受体介导的Ca2+/IP3信号通路，在tDCS干预后，感觉诱发的皮层反应得以增强。有学者研究发现，蓝斑和去甲肾上腺素的神经调节功能降低，可能会促进ASD儿童核心症状的发生发展。证据表明，蓝斑中不典型的去甲肾上腺素能活动是ASD儿童异常注意功能的潜在机制。阳极tDCS刺激左侧背外侧前额叶皮层后，可能不仅引起刺激区的神经调节，而且还调节ASD儿童受损的蓝斑长距离连接，从而引起蓝斑中代谢物发生变化［8］。也许可以将蓝斑作为刺激靶点，结合磁共振波谱和脑代谢物进行进一步探索。
3.1.3小胶质细胞
直流电场（DCEF）可以引导神经细胞迁移、生长锥方向、分化和新陈代谢。研究表明，tDCS的治疗机制可能与小胶质细胞有关，Mishima等通过敲除小鼠三磷酸肌醇受体2（IP3R2）基因，构造在星形胶质细胞中缺乏Ca2+摄取的小鼠模型，证实了在tDCS刺激后，小鼠小胶质细胞的运动性随胞体增大而降低［9］。未来需要更多从基础到临床的研究以揭示ASD、tDCS与小胶质细胞三者之间的关系。

3.2基于脑电技术的机制研究
ASD的神经调节变化可能涉及许多大脑区域，如额叶、颞叶和颞顶叶、岛叶皮质、前扣带回皮质、蓝斑和边缘系统［10］。迄今为止，尽管tDCS技术在神经科学领域已经广泛应用，但其对大脑网络系统神经活动的影响以及潜在机制仍不清楚。大部分研究显示，tDCS可以改变ASD儿童脑区之间的连接，降低大脑慢波段（如表2所示），未来可以继续对比ASD儿童经tDCS治疗前后脑电数据的变化，以及对社交、认知、情感、行为的影响，结合磁共振波谱基线与tDCS干预后的数据，进一步分析神经生化、脑电、临床症状三者之间的联系。
表2基于脑电技术研究tDCS治疗ASD的机制与疗效

3.3基于神经影像学的治疗机制研究

额叶在人类高级认知、情感和社交功能中发挥着不可或缺的作用［11］。目前研究表明，ASD儿童可能存在额叶和其他皮质区域之间的连接减弱现象（如表3所示）。也许未来可以基于磁共振成像等进一步研究与ASD相关脑区的功能连接，同时分析功能连接强度与ASD核心症状的相关性，基于社会脑环路探究ASD儿童的神经精准调控靶点。

二tDCS在ASD领域的现有研究报道

1目前常用的针对ASD儿童的tDCS干预方案及疗效

数据分析显示，联用阳极tDCS与选择性运动训练可以增强ASD儿童（6～14岁）的平衡功能［12］。目前关于经颅直流电刺激联用其他心理治疗、药物治疗或者康复训练干预ASD儿童临床症状的专门研究较少，但大多数经颅直流电刺激治疗ASD儿童的研究，都没有终止之前的治疗方法，一定程度上可以认为未来倾向于将tDCS作为ASD儿童的一种辅助治疗方式，通过改变儿童一些脑区的物理连接或神经生化代谢物水平，增强心理治疗和药物治疗的疗效。
近年来，针对ASD儿童的tDCS干预方案，广大学者各抒己见，进行了大量相关研究（如表4所示），但目前尚缺乏权威性指南及专家共识。就精准神经调控技术而言，将ASD儿童的不同核心症状与tDCS刺激靶点、电流强度、刺激时间、治疗疗程以及是否维持治疗、如何联合治疗一一对应，是未来tDCS应用于ASD儿童亟待解决的问题。
表3基于影像学技术研究tDCS治疗ASD的机制

2针对ASD患者特定症状的tDCS潜在脑刺激区域研究

Cao等基于神经影像学研究，提出了治疗ASD的九个潜在脑区刺激目标，这些靶区主要位于额回、辅助运动区、中央前回、楔前叶、颞回、顶叶、缘上回和角回（如表5所示）［13］。未来可针对ASD患者，一一对应的特定tDCS脑刺激区域、明确适宜的刺激参数，从而提高其治疗ASD患者的效果。
表5针对ASD患者的潜在tDCS脑刺激区域

最近哈佛医学院麻省总医院的研究团队发现：背内侧前额叶皮层神经元对群体社交互动行为具有核心作用［15］，也许可以尝试将此解剖部位作为研究社会脑环路介导的儿童孤独症谱系障碍精准神经治疗靶点，抑或是作为目标检测点，探究社交障碍神经环路治疗机制。

3目前tDCS治疗ASD过程中存在的不良反应

在临床上，针对tDCS应用于儿童青少年出现的不良反应，Krishnan等对48篇相关研究文献进行了数据分析，结果显示，约11.5％的ASD儿童皮肤出现刺麻感，约5.8％的ASD儿童皮肤出现瘙痒，且都是短暂的［16］。
Zhou等在一项38名ASD儿童参与的随机对照试验研究中发现，在安全性、耐受性、不良反应方面，治疗组和假刺激组之间无显著差异［17］。Krishnan等针对无创神经刺激技术在未成年患者中的安全性进行系统综述，包含了14项tDCS研究，电流强度为0.03～2.0mA；结果发现，未成年患者tDCS的不良反应与成年患者相似，不适感在刺激开始时数分钟后消退，与刺激相关的皮肤红肿在治结束后1～2h内消失，无延迟不良反应发生，但极少数患者可发生心境转换和激惹性增高［18］。

三展望

经颅直流电刺激作为一种新兴无创脑刺激技术，可以促进神经突触重塑，调节大脑皮质兴奋性，未来有望作为一种重要的物理治疗方式，广泛应用于ASD儿童。
根据目前的批判性审查标准来看，第一，缺乏tDCS就ASD儿童社会脑环路介导的神经生化机制方面研究；第二，针对ASD儿童，就tDCS精准神经调控而言，在刺激方案的选择上缺乏进一步研究，以建立权威性共识或指南；第三，缺乏对于同时伴有其他不同并发症的ASD儿童的tDCS疗效研究；第四，缺乏tDCS针对ASD儿童不同年龄段、不同类型（高功能、低功能）、不同表现症状（核心症状、目标行为、认知领域）的分层研究；第五，缺乏标准化问卷以评估接受tDCS治疗后ASD儿童的症状变化及不良反应；第六，目前尚不清楚在数月内对ASD儿童进行tDCS治疗是否会导致不良反应；第七，缺乏治疗全程及结束后的跟踪随访研究，以进一步检验tDCS对于ASD儿童长期的耐受性、安全性、潜在不良反应以及刺激技术对生长发育期儿童的后续影响，并报告安全性数据供临床医生参考。未来可借助脑电技术或神经影像技术（如磁共振波谱）等进一步研究tDCS干预ASD儿童的神经生化机制，同时进行针对ASD儿童特定症状的分类研究，探索特定症状的生物标志物，实时监测tDCS的神经生理学效应，探索不同脑刺激区域的疗效及明确适宜的刺激参数。
此外，随着人工智能技术不断取得前所未有的进步与发展，将其融入未来儿童神经发育障碍的无创神经脑刺激疗法，遵循生物-心理-社会医学模式，促进ASD儿童康复治疗的全生态融合，也是极具发展潜力的研究方向。例如，通过算法智能精准地调控电刺激的阈限值与靶位，提高tDCS的稳定性与精准性；定制个性化且合理的无创神经脑刺激治疗方案，将成为智慧医疗不可分割的重要内容。

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