自闭症大嫌犯PTEN基因的一点背景

文章来源：【公众号】椰菜耶；ID号：BSJ_China

有位家长留言说，她家孩子是PTEN基因突变，想找一些资料看看，但除了椰菜君之前写过的一篇外，简直是遍寻不获，和2%的自闭症患者都缘于该基因突变的现实差距太大了。

这事很好理解。虽然自闭症患者不少，知道孩子携带基因突变的家长却不多，关心具体某一种基因的家长就更少了。况且，知道了基因突变又怎么样呢？能治吗？这么一来，自闭症基因文章的阅读量就极其惨淡，和那些动辄解密自闭症、不小心攻克自闭症的雄文比起来，真是渣都不剩。所以只有傻儿吧唧的人，比如椰菜君，才会花时间查资料写这些吃力不讨好的文章。

话虽然如此说，毕竟脏活还是得有人干不是？开工！

PTEN是PhosphataseandTENsinhomolog的缩写。这个基因编码一种叫做phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate3-phosphatase（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酯酶）的酶，为简便起见，这个酶通常也被叫做PTEN蛋白。

PTEN基因发现于1997年，当时美丽国MD安德森医学中心的研究者在搜寻哪些基因的缺位可导致肿瘤发生。这些基因，通常被称作”抑癌基因“，因为其编码的蛋白质能够约束细胞疯长，是生物医学研究的大热门。令人非常遗憾的是，这些肩负重任的”人体卫士“们，自身却很容易”败坏“——出现突变，丧失功能。由PTEN基因突变导致的疾病叫做PTEN错构瘤肿瘤综合征，即由PTEN基因突变引起的一系列主要表现是错构瘤、肿瘤、神经发育障碍的综合疾病。

听起来挺复杂的。。。

其实就是PTEN基因突变了，PTEN蛋白不够了，有些细胞就开始疯长。。。但疯长归疯长，疯得不一样。有些细胞变成了肿瘤细胞，反噬正常器官，成了肿瘤（幸好多数是良性）；还有些细胞光傻长，不干坏事但也不干正事，混在正常组织和器官里面白吃白喝，变成了错构瘤。错构瘤虽然不是癌症，但太过分的话也会影响器官正常功能，就像公司里面吃闲饭的人太多公司要垮一样。此外，某些PTEN基因突变对早期神经发育、突触可塑性和神经元细胞结构有重要影响，还可导致某些大脑细胞疯长，一个显著外在表现就是大头畸形，即头围显著超出普通人群的平均水准。据研究，在高达94%的PTEN错构瘤肿瘤综合征患者中，都同时有大头畸形。

PTEN基因和自闭症的关系始于2001年。在诊断一位大头畸形的自闭症患儿时，比利时研究者注意到患儿的母亲、外祖母也有同样的大头畸形，由此发现了第一个携带PTEN基因突变的自闭症患者。现在，PTEN基因突变已被确定为自闭症高风险因素，在Sfari自闭症基因数据库中列为最高等级。研究显示，至少23%的PTEN突变携带者符合自闭症诊断标准，约2%的自闭症患者携带致病性PTEN突变，约20%的自闭症兼大头畸形患者携带致病性PTEN突变。简单说，这类自闭症患者，其实就是有明显自闭症症状的PTEN错构瘤肿瘤综合征患者。

既然知道了这部分患者的病因，应该有办法治疗了吧？

然并卵。。。

这就是自闭症基因研究最叫人郁闷气结、最被大神高人嘲笑的地方。忙了半天，找到病因，却束手无策。

一般来讲，确定了疾病的生理原因，就算是找到了解决问题的入口，可以动手研发药物了。比如各种肿瘤靶向药物就是这么来的。但这里问题有些复杂。通常这些药物，是通过攻击甚至杀死某种导致疾病的蛋白质起作用的。只要时间充裕再加上一些运气，小分子化合物也好，大分子抗体也好，可以说没有搞不出来的药物。然而基因突变导致的疾病，包括自闭症在内，不是要去攻击杀死某种蛋白质，而是要能补充某种蛋白质。。。

破坏一个旧世界虽然困难，比起建设一个新世界，还是容易多了。

PTEN突变患者也不能例外。

理想情况，是基因编辑技术进入实际应用阶段，人们能够从源头上修正突变的基因，让患者的细胞像健康人的一样，在正确的时间、正确的地点，按需要制造出正确的蛋白质。

退而求其次，可以通过病毒载体、mRNA技术等，把正确的基因送进患者体内，多多少少先补上一些正确的蛋白质。

都也做不到，就只能想一些歪门邪道。

比如，2019年《科学》发表了一篇吸引眼球的论文，有人想，这患者体内虽然有一条PTEN基因出了问题，毕竟还有一条好的在工作在制造PTEN蛋白啊？那能不能想想办法？不能开源，我节流行不行？这不是有个叫WWP1的蛋白，会在PTEN蛋白上做个记号，让它暂时不能工作吗？要是做掉WWP1蛋白，PTEN蛋白不就一直能工作了吗？

这的的确确是个好主意，因为这就把寻找药物的难度大大降低了，又回到大家得心应手的攻击甚至杀死某种蛋白质的康庄大道上了！他们找了一圈，还真找到一个，远在天边，近在餐桌，就是西兰花等十字花科植物里面的一种天然产物，叫做indole-3-carbinol的。这玩意甚至已经当作保健品在卖了！

那么这个indole-3-carbinol对PTEN基因突变患者效果如何？很遗憾现在太监了。。。据留言的家长说，她小心试过，好像没什么。。。

这也可以理解，毕竟从发现一个药物候选化合物到真正成功的药物，还有十万八千里的降魔打怪的艰辛路要走。

上面这个思路是节流，还有一种思路是补救，亡羊补牢的意思。

PTEN蛋白虽然控制细胞疯长，但并不是自己直接下手，主要是通过控制一种叫做mTOR的蛋白。有突变了，能工作的PTEN蛋白少了，mTOR蛋白就容易不受控制开始胡搞。那么这个思路就是干脆直接去搞死mTOR蛋白。。。

这个思路的妙处是，我们已经有这样的药物了，就是大名鼎鼎的雷帕霉素，还有类似的依维莫司。而且，也还真有人在做这样的自闭症临床研究（NCT02991807）。。。

椰菜君看了一下，这研究应该是去年已经结束了，但结果还没有公布。。。可能凶多吉少，毕竟同样思路的难兄难弟TSC基因突变患者临床实验已经失败两次了。。。

但无论如何，椰菜君相信，鉴定出一种自闭症高危基因，未来就多了一份希望，毕竟基因编辑技术的进步之大，搁20年前就是做梦。。。

本文不构成任何医疗建议，只提供观点。