通过全外显子测序鉴定新发突变可揭示孤独症相关脑区
Identification of de novo Mutations in the Chinese Autism Spectrum Disorder Cohort via Whole-Exome Sequencing Unveils Brain Regions Implicated in Autism
袁博3 • 王梦迪5 •吴欣然6 • 张捷6* • 杜亚松2* • 王晓群4*• 仇子龙1,3*
1上海交通大学医学院松江医院松江研究院，上海201600，中国
2上海交通大学医学院上海市精神卫生中心，上海200032，中国
3神经科学国家重点实验室，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，上海脑科学与类脑研究中心，中国科学院，上海200031，中国
4北京师范大学，北京100875，中国
5中国科学院生物物理研究所，北京100101，中国
6复旦大学类脑人工智能科学与技术研究院，上海200433，中国
第一作者：袁博、王梦迪、吴欣然
通讯作者：仇子龙、王晓群、杜亚松、张捷
孤独症谱系障碍是一类高度遗传的神经发育疾病，以社交障碍和重复刻板行为为主要特征。尽管研究人员已报道了数百个基因和孤独症有关的基因，但很少是通过研究东亚人群中的孤独症患者发现的。
研究人员通过对来自上海市精神卫生中心（SMHC）的369个孤独症谱系障碍的核心家系进行全外显子测序，鉴定出一批孤独症患者中携带的新生突变。
通过和千人基因组数据进行比对，分析外显子区域的SNP特征，研究人员发现SMHC孤独症队列样本符合东亚人群遗传特征（图1A）。根据Ensembl的定义研究人员重点关注新生突变中的高影响突变（HIGH Impact）和较为严重的中等影响（MODERATE Impact）突变。高影响突变以移码突变、终止密码子突变等导致基因正常翻译、转录的严重突变为代表、较为严重的中等影响突变主要是被至少两种点突变功能预测软件识别出有严重影响的单核苷酸变异。研究人员发现有53个孤独症患者携带高影响的新生突变、有133个孤独症患者携带较为严重的中等影响的新生突变（图1B）。在研究人员关注的这些新生突变中，有大量出现在未被孤独症相关基因数据库SFARI报道的基因上（图1C中白底色的基因）。
图1 孤独症谱系障碍患者新生突变的鉴定
研究人员通过对拷贝数变异方法的优化，借助全外显子测序数据，发现多个致病基因未明的孤独症患者，存在RAI1、UBE3A、TBR1、SHANK3、MECP2、GIGYF1等基因的拷贝数变异。这些基因都是被广泛报道的孤独症相关基因。说明通过对东亚人群孤独症患者的遗传分析，既鉴定出一批未被报道的东亚人群易感的孤独症相关基因，又提高了已知孤独症相关基因在基因筛查中的检出率。
借助中科院生物物理所王晓群研究员人脑单细胞数据库研究成果，通过对人脑单细胞数据协同分析，研究人员还发现携带这批新生突变的基因，主要汇聚表达在中央前回、中央后回和颞上回几个脑区。进一步比较ABIDE-I数据库中孤独症患者和健康人群的脑成像数据，研究人员发现孤独症患者右脑颞上沟区域的灰质体积显著减小（图2A–C）。孤独症患者中和中央前回、中央后回和颞上回有关的功能性连接也显著减少（图2D）。研究人员通过对基因组、单细胞和脑成像数据的协同分析，揭示出几个和孤独症有关的脑区。
图2 孤独症谱系障碍患者和正常人群三个脑区的结构和功能性连接比较
综上所述，本研究揭示了中国人群中可能存在的孤独症风险基因的特异性，提出即使孤独症存在较强遗传异质性，仍可通过多组学联用的系统分析找到共性，并发现在孤独症患者中普遍受到影响的脑区。本研究说明了开展中国人群孤独症遗传研究的必要性，也显示出深入进行多组学研究的意义。
文章查阅请扫描下方二维码或复制原文链接查看网络版：https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-023-01037-6
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