加拿大大健康科学院士宋伟宏院士团队与中南大学生命科学学院医学院遗传学研究中心李家大教授团队合作，在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一篇题为"CNTNAP2 intracellular domain (CICD) generated by γ-secretase cleavage improves autism-related behaviors"的研究论文。该研究揭示了孤独症风险基因CNTNAP2缺失/突变导致孤独症的分子病理机制，并为孤独症药物研究提供了新思路。
孤独症是一种最常见的严重影响儿童健康的神经发育障碍性疾病，其临床表现包括社交障碍、语言沟通障碍、兴趣范围猛突和刻板行为。然而，导致孤独症发病的机制尚不明确。CNTNAP2基因编码的蛋白质是一个被广泛研究的孤独症易感基因，该基因的缺失/突变会导致小鼠表现出孤独症的核心症状。
通过序列分析，研究人员发现CNTNAP2与APP（β-淀粉样蛋白前体）的跨膜区酸性序列具有高度相似性，并且包含一个与APP的γ-分泌酶其他位点十分相似的序列。此外，CNTNAP2还与ADAM家族的蛋白和LGI家族成员以及MAGUK蛋白相互作用。这些发现提示CNTNAP2可能参与蛋白质剪切过程，释放出细胞外和细胞内的功能结构域。
研究人员进一步发现，CNTNAP2经历了两次蛋白质介导的剪切过程。首先，在细胞外区域，CNTNAP2经历蛋白质介导的第一次剪切，生成可溶性的细胞外结构域和膜定的C末端片段（CTF）。然后，CTF经过γ-分泌酶的剪切，释放出细胞内结构域（CICD）。进一步的研究发现，CICD可能通过调节某些转录因子的入核，进而影响神经元发育和电活动，并参与孤独症相关行为的调控。
为了验证这一发现，研究人员在小鼠前额叶皮层的特定位置过表达CICD，发现它能够完全挽救孤独症模型小鼠的社交缺陷和刻板行为等核心表型。这一结果进一步确认了CICD在孤独症相关行为中的重要作用。
宋伟宏院士团队与李家大教授团队的研究揭示了CNTNAP2缺失/突变导致孤独症的分子病理机制，并发现了CNTNAP2剪切产物CICD在孤独症相关行为中的关键调控作用。这一发现为孤独症的治疗提供了新的思路和目标。该研究成果的发表将进一步推动孤独症领域的研究和药物开发，为改善孤独症患者的生活质量作出重要贡献。
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