近日， Thomas Rolland, Thomas Bourgeron等人根据超过13,000名孤独症（自闭症）患者和210,000名未确诊者的数据，估计了与自闭症相关的185个基因中与罕见功能丧失（LoF）变异相关的自闭症的odds ratios，以及2,492个对LoF变异不耐受（intolerance）的基因。研究发现，这些变异与智力、教育程度和收入下降，以及物质匮乏相关。需要更多研究了解这些变异与社会因素的联系，以更好地支持携带者。
他们的成果 “Phenotypic effects of genetic variants associated with autism”发表在最新一期的Nature Medicine杂志上。自闭症是异质性疾病，特征为社交沟通障碍和刻板行为。遗传结构复杂，包括单基因和多基因因素。近年取得基因研究进展，但罕见基因变异在非诊断个体中了解不足。
一、自闭症odds ratio的基因层面估计
作者鉴定了一组185个常染色体基因，具有显性遗传模式，这些基因在自闭症患者中发生的变异频率高于未确诊个体。尽管没有明确证据将这些基因与其他神经发育疾病联系在一起，作者将其称为“自闭症相关基因”。
此外，作者分析了2492个不被视为自闭症相关基因的基因，发现它们对LoF变异不耐受（受约束基因：constrained genes）。通过对基因组聚集数据库进行筛选，他们发现在参考欧洲人群中未发现高置信度罕见LoF变异。作者为每个基因估计了S-LoFs的自闭症的OR（图1b）进一步研究了这些变异对自闭症的影响，发现自闭症相关基因中S-LoFs的丰富性显著高于受约束基因中的S-LoFs（图1c）。此外，作者观察到女性自闭症患者中自闭症相关基因携带S-LoFs的频率显著增加（图2）。
图1.自闭症相关和受约束基因中罕见变异的基因级自闭症odd ratio
图2.自闭症相关基因中S-LoFs携带者和非携带者的性别比
二、生物功能与自闭症或之间的关系
作者研究了4个大脑区域和8个发育阶段的自闭症相关基因表达。结果表明，自闭症与早期胎儿和胎儿中期皮层发育阶段基因表达正相关（图3a）。共表达基因模块中的自闭症相关基因与控制组存在显著差异。自闭症相关基因主要富集于神经元标记模块，与突触功能相关（图3b，c）。编码突触功能/架构相关蛋白的基因显示更高自闭症相关性（P = 0.03）。
图3.基因表达概况与自闭症OR之间的关系
三、自闭症患者中变异的表型效应
GWAS确定了自闭症的常见变异。逻辑回归模型显示，S-LoFs和自闭症PGS对自闭症诊断有独立和互动影响。S-LoFs、自闭症PGS和自闭症性别与自闭症状态的关联都很重要（图4a）。自闭症相关基因中的S-LoFs对自闭症状态的影响比受限基因高（图4a，c），而S-LoFs对自闭症诊断的影响比自闭症PGS更大。S-LoFs在有发育障碍的个体中富集。此外，S-LoFs与智商评分和发育里程碑相关，而自闭症PGS与言语和沟通困难相关（图4c，d）。罕见和常见变异的影响大多是独立的。目前尚未观察到S-LoF和自闭症PGS之间的相互作用。
图4.被诊断者中自闭症相关和受限基因中罕见变异的表型效应
四、罕见变异在未确诊个体中的表型效应
作者研究了英国生物库中未诊断自闭症的参与者，比较了S-LoF携带者与非携带者在表型特征上的差异。通过调查18,224个特征，发现失业、收入、教育程度和物质剥夺指数与S-LoF携带者显著相关（图5a）。多元回归分析显示，携带S-LoFs的个体在流体智力、教育程度、收入和物质剥夺方面均表现较低（图5b，c）。脑部成像结果显示S-LoFs与特定大脑区域存在显著关联。然而，作者也发现英国生物库样本存在参与偏差，对遗传变异影响的量化可能受限（图6b）。
图5.未确诊个体中自闭症相关和受限基因中罕见变异的表型效应
图6.遗传变异对英国生物银行大脑解剖学和参与问卷调查的影响
五、结论
和210,000名未确诊患者的基因数据，发现罕见LoF变异与自闭症相关。常见基因如DYRK1A、GRIN2B、SCN2A、SYNGAP1受de novo变异影响。遗传、社会和环境因素可能导致携带S-LoF的人患有自闭症，社会经济地位与携带S-LoFs相关。性别和遗传背景也可能调节遗传变异渗透性。需要更多研究了解遗传、社会、环境因素对自闭症的影响。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2
参考文献
Rolland T, Cliquet F, Anney RJL, et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02408-2. doi:10.1038/s41591-023-02408-2
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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