孤独症患者面临的许多日常活动异常复杂。例如，社会交往包括感知他人的行为，解释其细微差别，然后做出适当的反应。这一顺序需要大脑的灵活性(转换任务或策略的能力)、短期(或“工作”)记忆和冲动控制。
这些所谓的“执行功能”不仅对社会交往很重要，对适应变化、防止情绪爆发和学习也很重要。一些证据表明，孤独症女孩在执行功能方面比孤独症男孩有更多的问题。
这些问题的根源可能在于大脑的前额叶皮层。这个区域协调执行功能，就像指挥交响乐的指挥大师。
当然，指挥家需要一个管弦乐队:大脑的纹状体负责拨动动机的琴弦;杏仁核发出情感的号角声;丘脑整合感觉输入。在许多情况下，这些和其他大脑区域只有在前额叶指挥棒的作用下才能有效工作。
得克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)神经学助理教授奥黛丽•布鲁姆巴克(Audrey Brumback)表示:“这些区域彼此之间也无法协调，如果没有管弦乐队指挥的指挥，它们就无法完成自己的工作。”
一个不同步的指挥可能是造成一些孤独症特征的部分原因，包括社交技能、发脾气和易怒。伦敦国王学院(Kings College London)的精神病学教授德克兰•墨菲(Declan Murphy)表示，“大量研究表明，前额叶皮层与孤独症潜在的病理机制有关。”
证据来自对大脑结构和功能的研究，包括对孤独症患者和动物模型的调查，以及遗传和环境的风险因素。总之，它为科学家提供了一个治疗的解剖学目标。
在孤独症患者中，位于前额后方的前额叶皮层会一些结构异常。一项尸检分析表明，孤独症儿童的前额皮质神经元比对照组多。它们也可能含有未成熟的细胞，这些细胞没有皮层的分层结构特征。
“你有过多的神经元，但它们发育不全，”加州大学圣地亚哥分校(University of California,San Diego)神经科学教授埃里克·库尔切内(Eric Courchesne)说。
对孤独症患者的成像研究也显示，前额叶皮层和其他大脑区域之间存在非典型的功能联系。例如，多项研究报告说长距离连接异常的弱，另一项研究发现，CNTNAP2基因具有某些突变的人显示短距离连通性增加。
其它孤独症基因也可能影响前额叶皮层的结构和功能，因为它们在胎儿中期发育阶段(孤独症风险的关键时期)高水平表达。小鼠研究也支持这一观点。例如，研究人员在今年9月份报告说，缺乏SHANK3的小鼠在前额叶皮层内部以及前额叶皮层与其他区域之间的连接都很弱。
前额叶皮层似乎也是免疫系统在孤独症中的一个热点。缺少T细胞(免疫系统的关键组成部分)的小鼠会出现社交缺陷，让人联想到孤独症。缺乏由T细胞产生的免疫分子-干扰素的小鼠，对与其它小鼠的互动几乎没有兴趣。两组小鼠的前额叶皮质内的短距离连通性都增强了。
另一组证据表明，在孤独症的某些社会困难中，前额叶皮层的活动有所改变。
例如，2017年的一项研究发现，在缺乏CNTNAP2或FMR1的小鼠中，以及在产前暴露于癫痫药物丙戊酸的小鼠中，连接前额叶皮质和丘脑的神经元的活性低于对照组。
Brumback说， “这真的很令人兴奋，因为这是我们观察到不同动物模型之间趋同的首批研究之一。” 他曾在加州大学旧金山分校的Vikaas Sohal实验室做博士后研究。
Brumback和其他人使用了一种被称为光遗传学的技术来表明，操纵前额叶皮层内某些神经元的活动会影响老鼠的社会行为。Brumback和她的同事们发现，在丙戊酸暴露的小鼠中，加强反应迟钝的前额叶皮层神经元的活动，会进一步降低小鼠的社交兴趣，而关闭这些细胞则会改善它们的社交行为。
类似地，另一组研究人员在2017年报告称，在CNTNAP2小鼠中，激活抑制性神经元可以改善社交行为，关闭兴奋性神经元也是如此。去年的另一项研究显示，增加前额叶皮层抑制性神经元的活动，可以缓解NLGN3突变小鼠的社交缺陷。
总之，这些研究表明，改变前额叶皮层的活动可能对孤独症患者有益。研究人员正在测试可能实现这一目标的药物疗法。2017年的一项小型研究显示，一种名为利鲁唑(riluzole)的药物可以增强孤独症男性的前额叶皮质和其他大脑区域之间的弱功能连接，使之与对照组一致。
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