Science：对大脑免疫的新认识

从19世纪初开始，大脑被认为是一个隐藏在屏障后面的独立器官，因此被认为是“免疫豁免”。

背景：

早期观点认为大脑是“免疫特权”器官，其依据包括注入循环的染料不染色大脑、组织移植在脑内排斥反应弱以及认为脑内不存在淋巴管等。但后来的研究发现脑内有淋巴系统、免疫细胞参与自身免疫炎症疾病和神经发育障碍等，这些发现逐渐改变了对大脑“免疫特权”的看法。

文章主要观点：

大脑与免疫系统存在密切联系，免疫细胞在大脑发育、功能和衰老中起重要作用。中枢神经系统边界的脑膜、脉络丛和血管周围间隙等是免疫细胞的栖息地，它们在大脑免疫监视和防御中发挥关键作用。颅骨骨髓和颈淋巴结与中枢神经系统相互连接，参与大脑的免疫调节。对大脑免疫特权的理解已发生转变，大脑能够与周围免疫细胞进行交流，以实现免疫监视和最佳功能.

未来的研究需要深入探究大脑免疫的相关机制，为治疗大脑疾病提供新的靶点和策略。

改变对大脑免疫理解的主要进展分为三个时期，如题图(A)至(C)所示。(A) 20世纪上半叶支持大脑“免疫豁免”概念的发现。根据这种观点，免疫细胞的浸润总是与中枢神经系统炎症和疾病状态有关。(B) 20世纪末开始的早期发现将中枢神经系统的维持和修复归因于免疫反应，随后发现免疫细胞影响神经发生和认知。(C)识别大脑内不同的免疫生态位，先天和适应性免疫细胞可从中调节大脑功能和修复。

免疫细胞在大脑中的作用：

髓样细胞：

小胶质细胞和CAMs等支持大脑功能，小胶质细胞在脑发育中控制神经发生、髓鞘形成等，在成年时是大脑的哨兵，其功能失调可导致神经退行性变。

衰老过程中，小胶质细胞积累脂质滴、失去运动能力、产生炎症因子等，导致血脑屏障破坏、神经发生减少和突触功能受损。

抑制小胶质细胞中CD22蛋白可恢复其吞噬能力，改善老年小鼠的认知。老年小鼠中髓样细胞进入能量缺乏状态，恢复其代谢功能可挽救海马记忆功能。小胶质细胞和淋巴细胞与神经元和非神经元细胞类型相互作用并影响大脑功能的主要机制图

适应性免疫细胞：

淋巴细胞在脑发育、功能和衰老中起重要作用，但其具体阶段尚不清楚。

T细胞缺失或功能异常与多种神经发育障碍相关，如小鼠脑内短暂病毒感染可导致长期的T细胞存在，增加自身免疫易感性；母体IL - 17分泌淋巴细胞与小鼠皮质缺陷和异常行为有关；胎儿来源的gd T细胞可控制突触可塑性和焦虑行为等。

B淋巴细胞可促进少突胶质细胞生成和髓鞘形成。CD4 + T细胞对成年小鼠脑可塑性的多个方面有支持作用，包括应对精神压力、维持认知功能和社会行为等；代谢健康的CD4 + T细胞对成年脑功能也至关重要。

衰老通常与局部先天炎症相关，如IFN - g产生的CD8 + T细胞可抑制老年小鼠神经干细胞增殖，NK细胞积累可导致神经发生下降。

中枢神经系统边界的免疫微环境：

脑膜：

由多层结构组成，包括硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，其中含有淋巴细胞和抗原呈递细胞。硬脑膜中的窦负责静脉引流，淋巴血管连接大脑和颈淋巴结。蛛网膜中的SLYM具有防止脑脊液溶质交换的作用。脑膜中的不同层在局部炎症中具有不同作用，其中的间质细胞可协调免疫细胞的招募和归巢，分泌多种因子参与免疫调节。

脑膜中的gd T细胞可调节焦虑行为，IgA +血浆细胞可防御真菌扩散，IFN - g和IL - 4产生的T细胞可支持神经元回路和认知。脑膜还为未成熟B细胞的发育提供了场所，并可能通过凋亡机制清除中枢神经系统反应性B细胞。

脉络丛：

位于血管和脑脊液之间，形成血 - 脑脊液屏障，由紧密连接的上皮细胞、血管丰富的基质以及间充质、神经胶质、神经元和免疫细胞组成。其神经免疫活动依赖于对周围炎症的感知和适应能力，以及宿主不同免疫细胞的能力。

近期研究揭示了其结构、免疫组成和信号传导，其中的巨噬细胞具有特殊的宿主防御和监视行为，可对炎症刺激做出反应。

脉络丛是免疫细胞进入中枢神经系统的选择性和严格调节的生理门户，IFN - g可刺激上皮细胞表达黏附分子和趋化因子，支持炎症消退免疫细胞向中枢神经系统的动员，而I型IFN在衰老和神经退行性疾病中可影响小胶质细胞功能，导致认知性能下降。对脉络丛的单细胞转录组分析揭示了其在不同神经退行性疾病中的共同特征。

血管周围间隙：

由小血管周围的脑脊液填充的隔间组成，其独特的结构作为“ glymphatic ”引流系统，为中枢神经系统来源的抗原、代谢物和分子提供清除途径。

免疫细胞在该间隙中起防御、监视和保护作用，调节脑脊液流动动力学、细胞因子和抗原的循环，影响中枢神经系统的灌注和清除，在神经退行性疾病中其功能可能受损。

与中枢神经系统相互连接的免疫隔间：

颅骨骨髓：

是骨髓来源免疫细胞在脑内的来源之一，免疫细胞可通过微血管通道从颅骨骨髓迁移到硬脑膜。

脑脊液可通过这些通道流出并冲洗颅骨骨髓，影响造血功能，暴露于脑脊液信号可促进骨髓细胞增殖和髓系细胞迁移，如在脊髓损伤和无菌性脑膜炎模型中，中性粒细胞可从颅骨骨髓迁移到脑膜。

颅骨骨髓在多发性硬化等疾病中的相关性有待阐明，但其可能为治疗中枢神经系统相关疾病提供新的基于调节脑脊液成分的方法。

颈淋巴结：

是靠近颈静脉的次级淋巴器官，通过淋巴管引流大脑的细胞外液。是外周淋巴细胞针对脑源性抗原进行启动的场所，可导致自身反应性免疫细胞的扩增或保护性自身免疫T细胞或调节性T细胞（Tregs）的形成。

抗原进入颈淋巴结后可启动适应性免疫反应， primed T细胞和浆细胞可进入血液循环并到达脉络丛和脑膜发挥作用。

颈淋巴结在脑保护中起关键作用，在衰老和阿尔茨海默病小鼠模型中，切除或结扎颈淋巴结会导致认知能力下降。

对大脑免疫特权的重新认识：

大脑对免疫系统完整性的依赖、脉络丛作为免疫门户的调节作用以及脑膜作为免疫监视和B细胞发育及阴性选择场所等发现，改变了对大脑免疫生理学的理解。

此外，大脑淋巴系统的发现、脑脊液对颅骨骨髓的影响以及颅骨骨髓作为免疫细胞储存库的认识，都促使对大脑免疫特权的概念进行重新定义，即大脑能够接触到其附近的免疫细胞，以实现免疫监视和最佳功能，而不是免疫隔离。

研究展望：

未来的研究需要进一步阐明免疫细胞在大脑不同微环境中的作用机制，以及它们与大脑疾病的关系，包括免疫细胞在不同脑区的抗原特异性及其在衰老和疾病状态下的变化等。

明确颅骨骨髓在健康和病理状态下作为髓样细胞来源的作用，以及脑脊液微环境对其功能的影响。探究外周免疫系统和大脑免疫微环境之间的相互作用，以及如何通过血液或脑脊液中的生物标志物诊断疾病等。这些研究将有助于开发新的治疗方法和药物递送策略，为治疗大脑疾病提供更多机会。