静进医生：遗传能解释孤独症的成因吗

文|静进医生

遗传学话语权在受到挑战吗

可以说，孤独症谱系障碍（ASD）是本世纪最具争议的疾病之一。ASD的遗传因果解释无处不在，仅从美国联邦政府和公益投资可看出端倪，其遗传学研究变成了价值10多亿美元的科学产业，所以遗传学研究迄今仍霸占着ASD病因探索方面的话语权。以至于有很多学者抱怨，关于ASD遗传学研究的解释过于功利和短视，有些纯粹是昙花一现的成果（Singh,2016）。

ASD为遗传所致疾病的观点，可追溯到20世纪60年代，或更早。到了1977年，著名儿童精神病学家Rutter等报道，同卵双胞胎的ASD患病一致性率为36%，随后随着“谱系”名称的出现，同卵双胞胎共患ASD的比率一度达到了90%。再如，“脆性X染色体”发病颇似ASD，因而ASD为遗传疾病的观点更深入人心。2000年以来，遗传学方面的科研资金投入是空前而庞大的，且一直据有绝对话语权和掌控着主要资源。

随着人类基因组计划启动，后基因组研究势头渐现，具有理性思维的遗传学家认为，ASD的遗传因果关系不再被认为是线性和确定性的。而且，基因组被认为是非常不稳定的，无论是代际间，还是在整个生命周期生物体内，基因组的表观遗传变异度很大（Landecker,2015）。如今，遗传学方面的乐观态度逐渐趋弱，是因为迄今给不出ASD遗传机制方面的满意答复。尽管在识别ASD相关关键基因突变方面取得了一些成功，但这些仅占该谱系人群极小一部分，或只能解释15%左右（Singh,2016），更是缺乏有效预测价值。这说明，ASD的生物背景异质性太大，许多ASD的发病仍为散发和偶发，家族聚集性比例很少。

言外之意，后天的某些风险因素，也可改变遗传表观的走向。对ASD而言，可以说多达数百、上千个基因的微小或叠加变异，均可增加发病的风险，但每个变异只会以极小的比例增加其风险（Gordon,2017）。

问题来了，生物医学在识别这些常见变异方面十分困难，很多结果解释起来似是而非，有时相互矛盾。且不可否认，解释其因果关系或ASD疾病发展方面，某些环境刺激因素似乎起着复杂而无形的“诱畸”影响（见前文：自闭症的发病与环境因素有关系吗）。

不得不承认，随着对ASD认识的深入，其成因解释一直不断在扩大，其行为表征也呈多样性，所谓“神经多样性”观点出台，与此不无关联。所以，ASD的基因组研究，有必要关注基因组与其环境之间的关系，且势在必行了。

Decoteau甚至称（2021）：ASD发病率稳步上升与超级工业化相关的环境危机脱不了干系，包括各类疫苗接种量与面的增加、重金属暴露、抗生素滥用、塑料制品滥用、杀虫剂和除草剂的广泛使用等等。

美国兴起的ASD权利倡导运动，一直关注所谓疫苗超载的潜在风险（见前文：孤独症的疫苗之争）。其影响似乎导致全美境内对接种疫苗的犹豫率明显上升。美国疾病预防控制中心（CDC）一项研究发现，疫苗豁免人数连续三年上升（Mellerson等，2017年）。另一研究发现，被诊断患有ASD儿童家庭，其弟妹完成推荐疫苗接种的可能性明显低于其他儿童（Zerbo,2018）。类似情况，即使在今天美国公众抵触接种新冠疫苗的现实，亦可窥一斑。

美国联邦咨询委员会下属成立了个跨部门ASD协调委员会（IACC,2001），旨在听取各方意见与争议，并定期报告科研资金投向、科研进展和出版物方面的重大影响。美国国会还授权IACC制定和更新每年关于ASD病因、预防、治疗、早期筛查、诊断相关研究进展报告。

这些年，不同声音的争议，使得IACC处于尴尬而焦灼状态，也是不争的事实。不得已，他们为ASD的遗传学研究保留了一定资源，但必须通过充分讨论和评估，予重新配置。看得出来，IACC主要成员力图淡化ASD的环境成因，以否定疫苗对ASD构成威胁。他们一直试图说服和减轻ASD孩子的父母对硫柳汞、甲基汞和疫苗的担忧。

据说，IACC一直未明确推荐哪种ASD疗法是有充分“基于证据的”。因此，很多具有经济实力的美国家庭，在没有医疗保险支持下，不惜成本地开展ASD孩子的行为疗法。

静老师说

ASD的成因确实困扰着科研工作者和医生，家长们也为此苦恼不已。可以说，遗传和环境因素是ASD病因的一体两面，哪个都脱不了干系。因此，研究应有包容性，避免对立与排他。

生命个体自降临，在其发展过程中，必然受遗传和社会环境两方面主导与支配，形成一种新的整体姿态，遗传与环境不再是分立的力量，个体所有所为不可能简单地归因于其中哪一方，一切与环境刺激和个人经验为基础，它俩是不可分割地结合在一起。打个比方，中国孩子降生和生活在美国，TA的基因归属自然是黄种人，但其大脑和思维方式自然是美国式的。

我以为，对ASD的遗传学研究，须避免机械唯物论的思维定势，应通过后基因组时代改变传统遗传学思维方式，引导公众对ASD的社会生物学机制的宣教与认识，以及从更宏观角度揭示ASD发病率不断攀升的原因。没必要死依着美国的研究或话语权来解读ASD的一切。ASD的发病，有没有人种差异，还真不好说。就连IACC也承认，孕期移民到另一国家，后代罹患ASD的风险就会增加。

随着时间推移，学界拟通过新的生物观来重新定义遗传与环境协同作用下导致发病的因果关系。不排除环境因素在母孕期产生影响，意即环境因素使易感个体的遗传受到影响，环境暴露有可能影响基因表达和突变，尤其在妊娠期。但是，所有这些措施只为环境解释提供了话语空间，并没有在因果权重方面提供实质性依据。例如已报道的ASD风险因素有：妊娠期糖尿病、母孕期感染、父亲高年龄、孕期过量补充叶酸、孕期使用SSRI类药物、孕晚期发烧和免疫激活、孕产妇发烧和怀孕期间使用抗生素等等。亦有研究发现，婴幼儿期过早、频繁视屏接触，会使孩子出现孤独症样行为（吴剑波等,2020）。

换句话说，迄今为止识别出的每个遗传或是环境风险因素，几乎没有预测ASD的价值。

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