学龄高功能孤独障碍患儿脑白质结构的对照研究☆

柯晓燕＊ ■　洪珊珊■　邹冰＊　汤天宇■　李惠国＊　周振宇■　杭跃跃＊　阮宗才■　陆祖宏■

国家自然科学基金项目(编号:30570655),南京市医学重点科技发展项目(编号:ZKX 06025),南京市科技发展计划(编号:200701109)

　＊　南京医科大学附属脑科医院(南京　 210029)

　■东南大学儿童发展与学习科学教育部重点实验室

　【摘要】　目的　分析比较学龄高功能孤独障碍患儿大脑白质结构的异常。方法　对17例高功能(IQ ≥ 70)孤独障碍患儿(患者组)以及15名年龄、性别、智商与之相匹配的正常儿童(对照组)进行T1加权三维MRI成像,应用基于像素的形态测量法(VBM)等分析比较两组脑白质体积的差异。结果　与正常对照组相比,患者组大脑左侧半球白质的总体积减少(P= 0.050),右前扣带回以及左顶上小叶区域脑白质体积显著减少(P< 0.001)。结论　学龄高功能孤独障碍患儿脑白质体积异常明显,脑白质的异常可能是学龄孤独障碍的重要病理机制之一。

　　【关键词】　孤独障碍　磁共振成像　基于像素的形态测量法　白质

　　【中图分类号】　R 749.94　　　　　　　【文献标识码】　A

　　Thestudyonwhitematterstructurechangesinschoolagedchildrenwithhighfunctioningautism.

KE Xiaoy-an,HONGShanshan,ZOU Bing,TANGTianyu,LIHuiguo,ZHOU Zhenyu,HANGYueyue,RUAN Zongcai,LU Zuhong.

NanjingBrainHospitolAffiliatedofNanjingMedicalUniversity,Nanjing. 210029.Tel: 025- 83700011- 6194.

　　【Keywords】　Highfunctioningautism　Magneticresonanceimaging　Voxel-basedmorphometry　Whitematter

　　孤独障碍(Autisticdisorder)的病因机制仍不明,但可确定他是一种与遗传密切相关的脑发育障碍性疾病[1]。近年来孤独障碍的影像学研究有较大的发展,越来越多的此类研究表明孤独障碍患儿脑发育的轨迹异常[2- 3],同时已有研究显示患儿脑体积的异常不仅涉及脑灰质同样也涉及脑白质[4],但结果尚缺乏一致性。本研究将以学龄高功能孤独障碍(HighFunctio-ningAutism,HFA)患者为研究对象,应用基于像素的形态测量法(Voxel-BasedMorphometry,VBM)技术分析比较HFA患者脑白质体积与正常对照之间的差异。

1　对象与方法

1.1　研究对象　为来自2005年9月至2006年1月在南京医科大学附属脑科医院就诊的孤独障碍患儿。入组标准:①符合美国的精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-IV)孤独障碍的诊断标准;② IQ ≥ 70;③右利手;④年龄6～ 14岁。诊断均由两名高年资儿童精神科医师同时做出。共入组17例,其中男14例,女3例;年龄7～ 14岁,平均(8.9± 2.0)岁;IQ为77～ 141分,平均(108± 20)分;身高109～ 160cm,平均(131±12)cm;体重21～ 51kg,平均(30± 9)kg。

同时选取15名年龄、性别、IQ与病例组相匹配的正常学龄儿童为对照组,经过详细的体格检查和精神检查排除躯体疾病、神经精神疾患者。其中男12名,女3名;年龄6～ 12岁,平均(9.7± 1.7)岁;IQ为84～134分,平均(110± 19)分;身高110～ 151cm,平均(137± 13)cm;体重19～ 44kg,平均(34± 8)kg。所有被试者均为右利手。两组在性别构成( 2= 0.03,P=0.87)、年龄(t= 1.43,P= 0.16)、智能(t= 0.24,P=0.81)、身高(t= 1.49,P= 0.15)、体重(t= 1.22,P=0.23)上的差异均无统计学意义。本研究获得南京医科大学医学伦理委员会批准,并在入组时获得被试者的监护人签署的知情同意书。

1.2　MRI图像采集　所有受试者头部采用海绵垫固定,应用美国GESignaNV/i 1.5T超导型磁共振仪对所有受试者头部使用SPGR序列进行T1加权三维MRI成像。病例组中部分患儿不能合作者,给予10%的水合氯醛口服入睡后进行扫描。扫描参数:FlipAn-gle= 15°,TR= 9.9ms,TE= 2.0ms,FOV= 24cm × 24cm,Matrix= 256× 192,Thick/skiP- 2.0/- 1.0mm,NEX= 1.0,层面平行于胼胝体膝部与压部的连线,从头顶到小脑下部,根据被试的个体差异扫描层数计124～ 152层。

1.3　数据处理　所有数据经MRIcro去除脑外组织后,在SPM 5平台上,使用VBM 5工具箱进行数据处理。配准后进行灰白质分割。手工划分产生脑半球的模版,使用本研究组自行编写的基于Matlab7.0的计算程序,分别计算出两组被试的左右半球的灰质、白质总体积。对分割后的脑白质图像进行平滑处理(8mm半高全宽高斯核),采用SPM 5的组分析方法比较两组儿童全脑白质体积的差异,并对两组结果进行成组t检验。将t> 3.39,P< 0.001(未校正),相连像素大于200个的信号变化的脑区视为有差异脑区。最后将SPM 5输出的MNI坐标结果采用非线性方法转换成通用的Talairach坐标值,根据所得的Talairach坐标值,运行TalairachDaemonClient(Version 2.0)软件进行脑区判定。

2　结果

2.1　患者组和对照组间全脑及半球灰、白质总体积比较　灰白质分割后使用自行编写的基于Matlab7.0的计算程序计算两组被试脑总体积、灰质总体积、白质总体积及左、右半球的脑白质总体积,各组得出的平均值分别见表1。孤独障碍组与正常对照组相比左侧半球的脑白质总体积减少,差异有统计学意义(t= - 2.04,P= 0.050)。

2.2　基于VBM方法的患者组和对照组间脑白质体积比较　经SPM 5成组t检验,结果表明与正常对照组相比患者组在右前扣带回、左顶上小叶区域脑白质体积显著减少,差异均有统计学意义(P< 0.001),详见表2、图1;与正常对照组相比患者组无脑白质体积增加的区域。

Table 1　Meanvolumeoftotalbrain,leftandrighthemispherewhitematterinpatientandcontrol

表1　两组脑白质总体积、半球白质体积的比较

Groups组别n例数Totalbrainvolume总体积(mL)Totalgreymattervolume灰质总体积(mL)Totalwhitemattervolume白质总体积(mL)Lefthemispherewhitemattervolume左半球白质体积(mL)Righthemispherewhitemattervolume右半球白质体积(mL)

Patients患者组17 1478.03± 73.46 1003.89± 35.88 474.14± 59.16 236.26± 26.281) 237.88± 33.30

Controls对照组15 1495.74± 78.18 985.51± 58.54 510.23± 42.27 253.09± 19.24 257.14± 23.32

　 1)Comparedwithcontrols,byttest,P= 0.050;与对照组比较,经t检验,P= 0.050

Table 2　Brainregionswithsignificantdifferenceinmodulatedwhitemattervolumebetweenpatientsandcontrols

表2　患者组和对照组脑白质体积有显著差异的脑区

Brainregionswithsignificantdifferencebetweentwogroups组间有显著差异的脑区ClustersizeK值t值TalairchCoordinatesTalairach值X Y

 ZRightLimbicLobe,AnteriorCingulate右前扣带回544 5.23 4 34 10

LeftParietalLobe,SuperiorParietalLobule左顶上小叶205 3.89- 36 - 63 46

3　讨论

已有很多神经影像学研究报告孤独谱系障碍中存在多个脑区的体积异常,比如:小脑灰质体积的下降、颞叶的海马和杏仁核体积减少、脑干的灰质体积减少以及尾状核体积的增加。但较少有研究关注孤独谱系障碍可能存在的脑白质破坏和半球间的连接问题[5]。Lenroot等[6]综述了已有的研究发现正常儿童在4～ 22岁期间脑白质的体积仍呈直线性缓慢增长。越来越多的脑结构影像研究表明孤独障碍的脑白质异常与年龄密切相关,Courchesne等[2]、Herbert等[3]的研究表明孤独障碍患儿在2～ 3岁时脑白质体积相对增大,而到了儿童青少年期这种增大消失。

本研究表明,6～ 14岁智能正常的孤独障碍患儿的脑总体积、灰质和白质总体积与正常对照组相比没有明显差异,与Spencer等[7]在13～ 22岁低智商(IQ<70)的孤独性障碍患者中的脑体积研究结果类似。但本研究结果提示,孤独障碍组左侧半球的脑白质体积与正常对照组相比减少(P= 0.05)。Hazlett等[4]使用新版的自动脑灰白及脑叶分割工具BRAIBS2,重新测量了十年前[8- 9]该研究组报告的脑体积增大的孤独障碍被试的脑体积,结果提示智能正常的13～ 36岁青少年或成年孤独障碍的左侧脑灰质体积增大,但脑白质体积与对照组相比没有显著差异。这与本研究的结果并不一致。但Hazlett等[4]研究中显示孤独障碍的年龄和智能是脑体积变化的重要影响因素,因此推测本研究选取被试年龄范围的不同可能是导致两组结果不一致的主要原因。

基于感兴趣区的脑体积分析测量方法适用于观察某一明确部位的异常,但是孤独障碍的脑结构和功能异常还很难明确定位。VBM的方法可以客观地、自动地、定量检测全脑的脑组织成分的体积或密度。本研究应用VBM发现孤独障碍患者右前扣带回、左顶上小叶区域脑白质体积显著减少,但未见脑白质体积增大的区域。McAlonan等[10]首次使用VBM方法研究了成年Asperger综合症的脑白质,结果表明成年Aspersers综合症患者脑干、下纵束、皮质脊髓束、枕额束等处的脑白质体积减少,基底节外囊处的脑白质体积增加。这个研究组又于2005年报告了8～ 14岁的高功能孤独障碍患儿中小脑、左侧内囊、穹窿处的脑白质体积减少[11]。Waiter等[5]应用VBM的方法对15例智力正常的12～ 20岁孤独谱系患者(包括孤独障碍和Asperger综合症)进行了研究,同样也未发现有脑白质体积增大的区域,发现有扣带回、顶叶等19处的脑白质体积减少。值得注意的是Waiter等[5]的研究中设定的有差异脑区的定义为P< 0.05(未校正),相连像素大于25个的信号变化的脑区,与本研究不同,相对而言本研究的结果更为可靠。综合已有研究表明,孤独障碍患者中确实存在脑白质体积的异常,但由于各研究选择被试年龄、智能的不同,以及选用数据处理方法的不同,可能是导致各研究结果不一致的主要原因。

总之,本研究表明学龄孤独障碍患儿中存在左侧脑白质总体积以及前扣带回、左顶叶脑白质体积的异常,推测孤独障碍的脑白质结构异常可能也是其神经病理基础之一,值得进一步地深入研究。

参考文献

[ 1]　邹小兵,李咏梅,陈凯云,等.孤独症和Asperger综合症儿童的心灵理论对照研究[J].中国神经精神疾病杂志,2005,31(6):426- 429.

[ 2]　CourchesneE,KarnsCM,DavisHR,etal.Unusualbraingrowthpatternsin earlylifein patientswith autisticdisorder: an MRIstudy[J].Neurology,2001,57(2):245- 254.

[ 3]　HerbertMR,ZieglerDA,MakrisN,etal.Localizationofwhitemattervolumeincreaseinautism anddevelopmentallanguagedis-order[J].AnnNeurol,2004,55(4):530- 540.

[ 4]　HazlettHC,PoeMD,GerigG,etal.Corticalgrayandwhitebraintissuevolumeinadolescentsandadultswithautism[J].BiolPsy-chiatry, 2006,59(1):1- 6.

[ 5]　WaiterGD,WilliamsJH,MurrayAD,etal.Structuralwhitemat-terdeficitsinhigh-functioningindividualswithautisticspectrumdisorder:avoxel-based investigation[J].Neuroimage, 2005, 24(2):455- 461.

[ 6]　LenrootRK,GieddJN.Braindevelopmentinchildrenandadoles-cents:insightsfrom anatomicalmagneticresonanceimaging[J].NeurosciBiobehavRev,2006,30(6):718- 729.

[ 7]　SpencerMD,MoorheadTW,LymerGK,etal.Structuralcorre-latesofintellectualimpairmentandautisticfeaturesinadolescents

[J].Neuroimag, 2006,33(4):1136- 1144.

[ 8]　PivenJ,ArndtS,BaileyJ,etal.AnMRIstudyofbrainsizeinautism[J].Am JPsychiatry, 1995,152(8):1145- 1149.

[ 9]　PivenJ,ArndtS,BaileyJ,etal.Regionalbrainenlargementinautism:amagneticresonanceimagingstudy[J].JAm AcadChildAdolescPsychiatry, 1996,35(4):530- 536.

[ 10] McAlonanGM,DalyE,KumariV,etal.Brainanatomyandsen-sorimotorgatinginAspergerssyndrome[J].Brain,2002,125(Pt7):1594- 1606.

[ 11] McAlonanGM,CheungV,CheungC,etal.Mappingthebraininautism.A voxel-basedMRIstudyofvolumetricdifferencesandintercorrelationsinautism[J].Brain, 2005, 128(Pt 2): 268-276.