孕期选择性5-羟色胺再摄取抑制剂暴露安全性的研究进展

张媛媛  李素仙  李志宏

山西白求恩医院药学部，太原030001

【摘要】选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是治疗孕期抑郁症的常用药物，目前没有一种

SSRI被明确推荐用于孕期抑郁症的治疗。妊娠期使用SSRI可能存在流产及死产的风险，但可能存在

其他混杂因素的影响；相较于其他SSRI，帕罗西汀及氟西汀致畸的风险较大，舍曲林和西酞普兰安全

性较高；孕晚期使用SSRI，新生儿可能出现停药症状以及新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)，其中舍

曲林引起PPHN的风险较低；SSRI对婴幼儿的远期影响目前还存在争议。孕期抑郁症用药方案的制

定需要权衡利弊，不应因药物风险而停用，相较于继续用药，停药带来的风险可能更大。

【关键词】血清素摄取抑制药；妊娠；先天畸形；肺动脉高压；自闭症谱系障碍

通信作者：张媛媛，

前言

据报道，10%~15%的育龄妇女在孕期会出现抑郁，4%~9%的女性在孕期至少使用过一种抗抑郁药[1]。孕期抑郁症不仅对母体构成直接威胁，对后代的健康也构成威胁。孕期抑郁症与多种妊娠期并发症相关，如早产[2]、低体重和宫内生长受限[3]及产后抑郁症[4]等；未经治疗的孕期抑郁症与孕期异常出血、流产、早产、胎儿死亡、先兆子痫和其他分娩并发症，以及新生儿出生体重过轻、儿童神经认知和社会情感发育障碍等相关[5]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakein‑hibitors，SSRI)对抑郁症、强迫症和焦虑症的治疗效果已被证实，常用的药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。SSRI是治疗孕期抑郁症的常用药物之一，然而，没有一种SSRI被明确推荐用于孕期抑郁症的治疗。《国外精神科相关专家小组2015妊娠和哺乳期间应用精神药物指南》[1]、《英国心理药理学协会2017孕期和产后精神药物使用指南》[6]建议舍曲林和西酞普兰作为SSRI治疗妊娠期抑郁症的一线药物，但仍存在孕早期使用可能致畸及孕晚期使用出现新生儿持续性肺动脉高压)等的风险。因此，孕期抑郁症用药方案的制定需要权衡利弊。本文以“妊娠”“抑郁症”“SSRI”等为关键词，检索中国知网、万方、PubMed、Cochrane等数据库，从流产与死产、致畸性、新生儿停药症状、PPHN、婴幼儿远期影响等 5个方面，分析SSRI妊娠期使用的安全性，为临床妊娠期抗抑郁药的使用提供参考。

1流产与死产

Wu等[7]对妊娠早期抗抑郁药使用与自然流产风险的关系进行了研究，结果发现，5451例登记的妇女中有223例(4%)在妊娠早期使用过抗抑郁药，其中179例(80%)服用的是SSRI。与在妊娠早期未使用抗抑郁药的妇女相比，使用抗抑郁药的妇女在校正协变量后发生自然流产的风险高34%[校正危险比(hazardratio，HR)=1.34，95%置信区间 (confrdenceinterval，CI)：0.97~1.85]；与从未使用过SSRI的女性相比，使用过SSRI的女性发生自然流产的风险高45%(校正HR=1.45，95%CI：1.02~2.06)。但是，妊娠早期抗抑郁药的使用，特别是SSRI，与自然流产的相关性仅在那些流产后仍被持续随访的妇女中是显著的(校正HR=1.49，95%CI：1.04~2.13)。在这种情况下，其相关性可能是存在偏倚的。Andersen等[8]的一项基于丹麦全国人口的大型队列研究，也探讨了妊娠早期暴露于SSRI是否与流产有关，结果发现，与未暴露者相比，孕期暴露于SSRI后流产的HR为1.27 (95%CI：1.22~1.33，P=0.47)；在怀孕前3~12个月停止SSRI治疗女性流产的危险比也高于未接触SSRI治疗的女性(HR=1.24，95%CI：1.18~1.30)。但作者认为，如果将年龄和精神疾病等因素考虑在内，这种风险是无法评估的。Johansen等[9]研究发现，与孕期SSRI暴露的患者相比，在怀孕前停用SSRI的患者，怀孕的前3个月发生流产的风险比更高(HR=1.26，95%CI：1.16~1.37，P=0.001)。与诊断为抑郁或焦虑但未使用SSRI的孕妇相比，未诊断但暴露于SSRI的孕妇在妊娠早期流产的HR为0.85(95%CI：0.76~0.95)，提示导致流产的原因可能是抑郁，而不是SSRI暴露。因此，孕期SSRI暴露可能增加流产的风险，但综合考虑，抑郁症可能才是造成孕妇流产的主要因素。

Stephansson等[10]的研究结果显示，1633877例单胎妊娠中，6054例为死产，其中3609例为新生儿死亡，1578例为出生后死亡。共有29228名新生儿(1.79%)的母亲在孕期服用了SSRI。相较于SSRI未暴露的孕妇，孕期SSRI暴露女性的死产率更高(4.62/1000比3.69/1000，P=0.01)，出生1年内婴儿死亡率亦更高(1.38/1000比0.96/1000，P=0.03)，新生儿死亡率差异无统计学意义(2.54/1000比2.21/1000，P=0.24)。然而，在多变量模型中，SSRI的使用与死胎无关[校正比值比(oddsratio，OR)=1.17，95%CI：0.96~1.41，P=0.12]，与新生儿死亡无关(校正OR=1.23；95%CI：0.96~1.57，P=0.11)，与出生1年内婴儿死亡无关(OR=1.34，95%CI：0.97~1.86，P=0.08)。因此，基于目前的研究，妊娠期SSRI暴露可能增加死产风险，但鉴于研究较少，仍需要更多的临床对照研究进行进一步验证。

2致畸性

近年来，孕期SSRI暴露与婴儿先天性畸形的风险研究较为多见；但与非抑郁症患者相比，抑郁症患者吸烟、酗酒、吸毒、不良饮食、肥胖和慢性病更为多见，这些因素都可能增加其胎儿先天性畸形的风险，被认为是抑郁症患者胎儿出现先天性畸形的潜在危险因素[11]。因此，在研究中如何控制这些因素的影响，对研究结果至关重要。Bérard等[12]一项关于孕期抗抑郁药暴露致胎儿畸形风险的队列研究，共涉及18487例孕妇，其中2327例有SSRI暴露，调整孕妇年龄、合并疾病及合并使用其他药物等混杂因素，结果显示帕罗西汀可增加胎儿心脏畸形(校正OR=1.45，95%CI：1.12~1.88)及房室间隔缺陷(校正OR=1.39，95%CI：1.00~1.93)的风险。Diav‑Citrin等[13]评估了孕期帕罗西汀和氟西汀的致畸性，孕早期帕罗西汀、氟西汀暴露的胎儿畸形率高于对照组[5.2%(18/348)比2.5%(34/1359)，4.7%(12/253)比2.5%(34/1359)，均P<0.05]，主要风险(出生时新生儿的结构异常)发生在心血管系统，帕罗西汀的发生率为2%(7/348)(OR=3.47，95%CI：1.13~10.58)，氟西汀为2.8%(7/253)(OR=4.81，95%CI：1.56~14.71)；对心血管系统不良反应各种预测因素的归因分析中，抽烟≥10支/d(校正OR=5.4，95%CI：1.76~16.54)和孕早期氟西汀暴露(校正OR=4.47，95%CI：1.31~15.27)有统计学意义。因此，作者建议孕早期应避免使用氟西汀。Gao等[14]关于孕早期SSRI暴露与胎儿先天畸形关系的meta分析，共涉及29项队列研究，900余万例新生儿，结果显示，孕早期SSRI暴露与严重先天性异常风险增加[relativerisk(RR)=1.11，95%CI： 1.03~1.19]及先天性心脏病风险增加(RR=1.24，95%CI：1.11~1.37)均相关，但是当仅限于有精神疾病诊断的女性时，其风险的增加没有统计学意义 (严重先天性异常RR=1.04，95%CI：0.95~1.13；先天性心脏病RR=1.06，95%CI：0.90~1.26)；氟西汀和帕罗西汀致严重先天性异常的风险(RR=1.17，95%CI：1.07~1.28；RR=1.18，95%CI：1.05~1.32)和先天性心脏病的风险(RR=1.30，95%CI：1.12~1.53；RR=1.17，95%CI：0.97~1.41)也均增加，但当仅限于有精神疾病诊断的女性时，其风险的增加没有统计学意义。Furu等[15]在多国人群中进行了妊娠早期使用SSRI或文拉法辛对出生缺陷风险影响的队列研究，包括病例同胞对照设计，重点评估心血管出生缺陷。该研究考虑了生活方式或其他家庭因素，共涉及230万例孕产妇，其中36772例孕期SSRI暴露，与未暴露于SSRI的婴儿相比，SSRI暴露婴儿先天畸形风险略有增加(OR=1.13，95%CI：1.06~ 1.20)，同胞对照分析中其风险略有减少(OR=1.06，95%CI：0.91~1.24)。使用SSRI或文拉法辛治疗的任何心脏出生缺陷OR为1.15(95%CI：1.05~1.26)，在同胞对照分析中为0.92(95%CI：0.72~1.17)。对于房间隔和室间隔缺损，协变量校正的OR为1.17 (95%CI：1.05~1.31)。暴露于任何SSRI或文拉法辛都会增加右心室流出道梗阻缺陷的患病率，变量调整后的OR为1.48(95%CI：1.15~1.89)，但在在同胞对照分析中，校正OR降低到0.56(95%CI：0.21~ 1.49)。提示孕期暴露于SSRI胎儿心脏出生缺陷患病率没有明显增加。虽然目前SSRI致畸性的研究结果存在争议，但仍建议在备孕期及孕期避免使用帕罗西汀和氟西汀。

3新生儿停药症状

Corti等[16]的一项关于妊娠期SSRI暴露新生儿结局的病例对照研究发现，在胎儿期暴露于SSRI的新生儿更可能出现低出生体重(出生体重<2500g，P=0.01)，在出生1min[(9.3±1.3)比(9.7±0.8)，P=0.006]和5min[(9.7±0.6)比(10±0.2)，P=0.023]时的平均Apgar得分显著降低，在1min(P=0.017)和5min(P=0.013)时的Apgar分布更差；在病例组中有56%的新生儿出现停药症状，表现为震颤、肌张力差、哭叫无力、呼吸窘迫、低血糖、Apgar评分低和癫痫等。Grigoriadis等[17]的一项关于SSRI暴露与新生儿适应不良症状相关性的meta分析结果显示，妊娠期抗抑郁药暴露与新生儿适应不良症状相关 (OR=5.07，95%CI：3.25~7.90，P<0.001)，与呼吸窘迫(OR=2.20，95%CI：1.81~2.66，P<0.001)、震颤 (OR=7.89，95%CI：3.33~18.73，P<0.001)也相关。Norby等[18]的研究发现，在孕晚期SSRI暴露的新生儿因停药症状、PPHN入住新生儿重症病房者比SSRI未暴露者显著增加(校正OR=1.8，95%CI：1.7~1.9)。Ornoy等[19]和Fumeaux等[20]认为产前暴露于包括SSRI在内的抗抑郁药，特别是在怀孕的最后几个月，可能导致高达30%的婴儿出现新生儿适应不良综合征。Galbally等[21]的研究表明，76% (32/42)暴露于抗抑郁药的新生儿是有症状的，这些症状在产后5d内出现，25%的患儿症状持续3d以上，通常不需要治疗，但对于症状超过新生儿期的婴儿，其后期精细运动发育可能较差。总之，妊娠期SSRI暴露，尤其是孕晚期暴露，新生儿可能会出现停药症状。

4PPHNPPHN是新生儿致死率和致残率均高的疾病

Bérard等[22]对妊娠期SSRI和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninandnoradrenaline reuptakeinhibitor，SNRI)暴露与PPHN风险进行了系统回顾，143281例产妇中，0.2%(267例)出现PPHN，调整母亲抑郁、妊娠的前20周使用抗抑郁药和其他潜在因素后，与同期不使用抗抑郁药者相比，妊娠20周后使用SSRI与PPHN风险增加相关 (校正OR=4.29，95%CI：1.34~13.77)。但在妊娠的前20周使用SSRI与PPHN的风险无明显相关性 (校正OR=0.37，95%CI：0.11~1.22)。Masarwa等[23]对产前暴露于SSRI和SNRI与PPHN风险进行了系统回顾、meta分析和网络meta分析，共有156978名女性孕期暴露于SSRI或SNRI，452例 (0.29%)发生PPHN，而孕期未暴露于SSRI或SNRI的女性其后代PPHN的发生率为0.19%(12852/6923872)，妊娠期任何阶段暴露于SSRI和/或SNRI，发生PPHN的风险都显著增加(OR=1.82；95%CI：1.31~2.54)；在网络meta分析中，SSRI中舍曲林发生PPHN的风险最低。Qin等[24]对孕期SSRI暴露与PPHN风险进行了meta分析，共涉及8项队列研究，结果显示妊娠期间使用SSRI与PPHN的风险增加有关(合并OR=1.516，95%CI：1.035~1.997，P<0.001)；但孕期使用SSRI发生PPHN的绝对风险很小(0.619/1000活产)，因此，临床意义尚不明确。总之，妊娠后期使用SSRI可能增加PPHN的风险，但增加的风险比较小；舍曲林在不同SSRI中发生PPHN的风险最低，可优先选择。

5对婴幼儿的后期影响

Croen等[25]关于妊娠期SSRI暴露与儿童自闭症(autismspectrumdisorders，ASD)的风险研究中，纳入自闭症患儿298例和对照组患儿1507例，结果发现，分娩前1年内SSRI暴露的母亲，其子女患ASD的风险增加2倍(校正OR=2.2，95%CI：1.2~4.3)；其中，妊娠的前3个月暴露的风险最高(校正OR=3.8，95%CI：1.8~7.8)；但在亚组分析中，SSRI暴露增加了ASD的发生风险，但差异并无统计学意义(OR=1.6，95%CI：0.6~4.0)。本研究人群中可归因于母亲在产前使用抗抑郁药的ASD患儿比例为2%(6/298)，产前SSRI暴露并不是ASD的主要危险因素。Boukhris等[26]的一项队列研究结果显示， 145456例足月单胎婴儿中1054例(0.73%)被诊断为ASD，其中SSRI暴露1583例，诊断ASD22例，SSRI暴露与ASD风险增加显著相关(校正HR=2.17；95%CI：1.20~3.93)。Sujan等[27]研究了孕早期抗抑郁药暴露与后代出现ASD及多动症的关系， 150余万婴儿中，抗抑郁药暴露者22544例，其中SSRI暴露者18470例，与未使用抗抑郁药的人群相比，妊娠的前3个月抗抑郁药暴露的母亲，其子女在15岁时诊断为自闭症的风险增加(HR=2.0，95%CI：1.8~2.3)，诊断为注意力缺陷/多动症的风险也增加(HR=2.2，95%CI：2.0~2.4)；但与未暴露抗抑郁药由同胞组成的对照组比较，自闭症(HR=0.8，95%CI：0.6~1.1)和注意力缺陷/多动症(HR= 1.0，95%CI：0.8~1.3)的风险并未增加。Liu等[28]对妊娠期抗抑郁药暴露与子代精神障碍的关系进行了研究，该研究共涉及905383出生婴儿，被诊断为精神障碍的儿童32400例，与孕前停药组相比，孕前及孕期抗抑郁药暴露增加儿童精神障碍的风险 (HR=1.27，95%CI：1.17~1.38)，且暴露时间越长风险越高，孕期暴露180d以上风险最高(HR=1.40，95%CI：1.26~1.56)，提示母体抑郁症的严重程度及宫内抗抑郁药的暴露均可能增加儿童精神障碍的风险。Halvorsen等[29]对孕期SSRI暴露与后代精神障碍的关系进行了系统评价和meta分析，结果显示，妊娠期SSRI暴露与后代ASD(HR=1.27，95%CI：1.10~1.47)，注意缺陷/多动障碍(HR= 1.33，95%CI：1.06~1.66)和智力发育迟缓(HR= 1.41，95%CI：1.03~1.91)的发生均为有统计学意义的正相关。但是，混淆因素可能对研究结果存在影响。总之，母亲的疾病状态对其后代的精神状态影响较大，孕期抗抑郁药暴露与子代后期精神障碍是否存在相关性仍存在争议。

6结语

SSRI是孕期抑郁症治疗的常用药物，鉴于5-羟色胺在胚胎和胎儿发育中的重要性，孕期SSRI暴露可能会对胎儿造成一定的危害。目前大多数研究结果均受到母体基础疾病的影响，即使是基于人群的大型研究，也存在混杂因素，SSRI暴露的风险不能与母亲固有疾病的风险区别开来。因此，仍需要更加严谨、完善的孕期SSRI安全性研究试验，进一步阐明SSRI在孕期的安全性。基于现有研究，帕罗西汀和氟西汀可能增加心脏畸形的风险，因此，多数研究者建议在妊娠期尽量避免使用帕罗西汀和氟西汀。相较于其他SSRI，舍曲林发生PPHN的风险最低，因此，舍曲林在孕期抑郁症治疗中更有优势。

孕期抑郁症的有效治疗是必不可少的，以减轻对母亲、胎儿和婴儿的不利影响。不应因药物风险而停用药物，相较于继续用药，停药带来的风险可能更大。医师及药师应充分评估患者病情，基于现有的研究数据，权衡利弊选择药物，制定更优的治疗方案，达到提高疗效控制病情同时降低用药风险的目的。