孕期环境危险因素与孤独症谱系障碍病因学关系的研究进展*

王斌 付佳佳 张翠芳 李素水△ 孙志刚 宋丽华
河北省石家庄市第八医院050081△通信作者E-mail:sbylss@163.com
*基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（编号：2020293)

【摘要】孤独症谱系障碍(ASD)是一种早发型神经发育障碍，是遗传因素和复杂环境因素相互作用的结果。近年来，患病率快速上升以及双生子和家系研究报道ASD的遗传度较前下降，提示环境因素可能对发病起了不容忽视的作用。本文综述了孕期环境因素与ASD病因学的关系。
【关键词】环境因素；孤独症谱系障碍；病因学；综述
中图分类号：R395.4文献标识码：A文章编号：2096-4811(2022)10-1594-07
DOI:10.13342/j.cnki.cjhp.2022.10.030

DSM-5定义孤独症谱系障碍(autismspec-trumdisorder,ASD)是一种早发型神经发育障碍，其主要特征是社会交流和交往异常、重复和刻板行为，以及兴趣范围狭窄，严重影响儿童的社会适应能力和生活质量[1]。ASD的神经发育障碍是遗传因素、环境因素以及二者之间相互作用的结果，常受累多个生理系统，广泛影响认知功能（执行功能、信息处理和社会认知）、社会性大脑和其他神经结构，也影响免疫、内分泌和肠道菌群等系统，共病各种躯体和精神健康问题，增加过早死亡风险[2-4]。近20年，报道ASD患病率持续增加，达到1%~2.5%,个别地区报道更高，男性被诊断的比例是女性的3倍多，推测不良环境因素对发病起了一定作用，可能是现代社会的快速发展，周围环境的不断演变，使妊娠期女性遭遇风险因素增多，各种不良环境危险因素累积对胎儿早期神经发育多样性造成了影响，因此环境因素对ASD的影响日益受到关注，并进行了相关研究[2,5-6]。本文主要综述孕期环境因素与ASD病因学之间的关系，还需说明本综述有的地方使用的是“ASD”,有时使用“孤独症”一词，凡使用孤独症是指DSM-5以前的孤独症亚型。

1环境因素在ASD病因学中的作用

1.1环境因素

近来的双生子和家系研究报道ASD的遗传度较前下降，提示环境因素对神经发育障碍可能起了重要作用[7]。绝大多数研究提示是非共享环境因素效应更大，导致ASD发病不一致。同卵双胞胎之间除养育之外，还可能存在社会偶然性变化(socialchange)、随机生物变异、不同免疫反应和神经炎症，以及表观遗传和遗传等差异，但目前还无法确定何种非共享环境因素所致[2]。已有证据支持从孤独症特质到极严重的ASD临床表型，可能是多个非共享环境因素的累计效应，所引起的神经发育异常横跨全生命周期，作用机制极其复杂，还不清楚[8]。一般来说，如果环境因素贡献了ASD的发病，那么遭遇这些因素时通过介导遗传易感性，将促进发病，并调节表型的严重程度；当减少危险因素时，则对发病起保护作用。

1.2ASD病理学假说

依据既往遗传和环境因素的研究，结合机体的易感性(vulnerability)、复原力(resilience)和扳机-阈值－靶目标(theTrigger-Threshold-Target)三方面因素，证据支持ASD病因学假说为多次打击阈值模式(multiplehitandthresholdmodels)[7]。分析可能的病理学机制有早期炎症和免疫活化、氧化应激、缺氧、内分泌紊乱等病理变化，经过DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学机制引起不同严重程度的神经发育异常，为研发有效的生物学治疗提供了方向[9]。

2孕期环境因素与ASD关系研究

孕期环境因素包括生物学环境因素和社会心理因素两大类。

2.1生物学环境危险因素

主要包括父母生育年龄、胎儿生长环境（性类固醇、母孕期感染／免疫活化、肥胖、糖尿病、高血压）、孕期服药问题（丙戊酸盐、SSRI)、营养状况（如维生素D、微量元素等）和毒物暴露（空气污染、杀虫剂等）。

2.1.1双亲生育年龄的研究已有证据[10]支持高生育年龄与ASD等神经发育性障碍有关，主要原因是高生育年龄大大增加了有害新发基因突变风险。在生命周期男性精子发生过程中，年龄越大，突变风险越大，与ASD关联的新发基因突变多发生于父系，较大年龄父亲精子中含有更多与年龄相关的DNA甲基化改变，增加ASD风险。还有人提出祖父母生育年龄大也与ASD有关，提示与年龄相关的突变风险有累积作用，DNA甲基化存在跨代效应[2]。从神经生物学上说，父亲年龄增加与右侧腹侧后扣带回皮质厚度减少有关[11]。
研究报道父母双方年龄均较大者后代ASD风险最高，如果夫妇双方生育年龄差异较大，后代风险也增加；进一步分析发现父亲年龄较大，生育女孩ASD风险较高；而母亲年龄较大，生育男孩风险较高[12]。一个包括27个研究的Meta分析[13]探讨了双亲年龄和孤独症的风险，结果是最低双亲年龄类型与后代孤独症低风险关联，父母的比数比(oddsratio,OR)分别为0.89(95%CI:0.75~1.06)和0.81(95%CI:0.73~0.89);最高的双亲年龄类型与后代孤独症高风险关联，父母OR值分别为1.41(95%CI:1.29~1.55)和1.55(95%CI:1.39~1.73)。量化反应Meta分析发现低母亲孕龄与孤独症低风险无关联(OR=0.93,95%CI:0.69~1.24),但父亲年龄减少10岁，后代孤独症风险减少26%(OR=0.74,95%CI:0.64~0.86);母亲孕龄增加10岁，后代孤独症风险增加18%(OR=1.18,95%CI:1.10~1.26);父亲年龄增加10岁，后代孤独症风险增加21%(OR=1.21,95%CI:1.18~1.24)。因此，多数国家和地区报道双亲年龄越大，后代ASD风险越高。

2.1.2胎儿宫内环境因素在宫内发育过程中，胎儿可能遭遇性激素变化、母亲肥胖、糖尿病、高血压、感染和免疫激活等因素，母亲和胎儿之间相互作用通过胎儿－母亲－胎盘系统引起胎儿神经发育异常，可能的病理生理学机制：①在胎儿基因转录和表达的关键时期，性激素水平暴露失衡可出现负性作用，引起神经递质、神经肽或免疫路径紊乱[14];②母亲严重肥胖影响后代脑神经发育和认知功能，过度肥胖和高脂肪饮食产生轻度神经炎性、增加氧化应激、胰岛素抵抗、糖和脂信号路径、血清素能和多巴胺能信号失调、突触可塑性改变，以及DNA甲基化模式改变。上述病理过程合并糖尿病时对神经发育影响进一步加重[15];③孕期高血压可引起各种宫内后遗症，改变胎儿发育，并增加后代血管、认知和精神疾病远期效应，血管高压力是主要驱动力[2]。当合并先兆子痫时出现大量蛋白尿、红细胞衰竭风险、血小板数量下降、肝功能受损、肾功能失调、浮肿、肺充血所致呼吸急促和视觉障碍，对胎儿影响更为严重[16];④孕期感染激活母系免疫系统、扳机细胞因子信号通路穿过胎盘，引起各种神经效应导致胎儿大脑神经发育异常[17]。

2.1.2.1性类固醇激素Baron-Cohen等[18]提出胎儿暴露性类固醇水平高，ASD风险增加，这与男性孤独症大脑理论有关，认为孤独症特征是男性表型在认知和其它功能水平上的极端化变异。重要证据是睾酮水平使胎儿个性化发育，表现为眼神交流、词汇量、兴趣、情绪化(mentalizing)、共情(empa-thy)、系统化(systemizing)、注意细节和孤独症特质等方面存在差异。神经影像学研究发现睾酮使胎儿脑结构和功能发育存在个性化差异，支持上述观点[2]。基于丹麦的人口学研究，应用液相色谱－串联质谱法测定男性胎儿羊水样本，检测黄体酮、17α-羟基黄体酮、雄烯二酮和睾丸激素，以及皮质醇浓度，结果显示孤独症组所有激素水平均升高，主要成分分析表明类固醇生成因子解释了大多数变量差异[18]。另外，约有5%的生育年龄女性患多囊卵巢综合征(Polycysticovarysyndrome,POS),产前雄性激素暴露水平较高。来自瑞典的人口研究，在4~17岁人群中，ASD有23748例，正常对照组为208796例，结果POS出生的后代ASD风险增加(OR=1.59,95%CI:1.34~1.88);当共病肥胖时，孤独症风险进一步增加(OR=2.13,95%CI:1.46~3.10)[19]。相同样本的另一个研究，发现多毛症以及雄激素过多症女性生育的后代孤独症风险也增加(OR=1.26~1.64;95%CI:0.94~2.83)[20]。因此，结论支持胎儿睾丸激素水平是男性易患神经发育障碍的假说之一。

2.1.2.2孕期母亲肥胖、糖尿病和高血压全世界约有20%的成年人严重超重，Flores-Dorantes等[15]认为肥胖与很多基因关联，这些基因也与ASD等神经发育障碍有关。Sanchez等[21]meta分析发现，与正常体重的母亲相比，肥胖和超重母亲生育的后代患神经发育障碍的风险增加17%(OR=1.1795%CI:1.11~1.24),ASD风险增加36%(OR=1.36;95%CI:1.08~1.70)。孕期糖尿病与后代孤独症风险之间的系统性综述和meta分析[22]显示，孕期糖尿病增加后代孤独症风险（相对危险度=1.48,95%CI:1.26~1.75)。当荟萃分析仅限于病例对照研究时，糖尿病母亲的后代ASD风险较非糖尿病增加62%。Xiang等[23]进行的回顾性研究，调查了加利福尼亚州出生的独生子女322323名，孕期28~44周间出生，有些母亲为2型糖尿病，有些为妊娠糖尿病，结果是妊娠26周前有糖尿病诊断的后代ASD风险增加42%,提示ASD风险与母亲孕期出现糖尿病的时间有关。高血压也是最常见孕期合并症，包括原发性和继发性高血压，妊娠相关的高血压通常发病于妊娠第2个3月，Maher等[24]的系统性综述和Meta分析显示，后代ASD风险增加，OR为1.35,95%CI:1.11~1.64。

2.1.2.3感染和免疫活化孕期炎症尤其是先天性风疹病毒感染和孤独症的关系倍受关注，认为与孕期母体免疫活化有关[17]。已有证据支持免疫系统及其功能异常至少在某一亚型中起了作用，包括炎症反应、细胞因子失调和抗脑自身抗体影响神经发育轨迹[25]。另外，其他病毒和细菌感染也增加ASD风险，如孕期母体患流感生育的后代孤独症风险增加2倍，若发烧并使用退烧药物者风险更大[2]。基于瑞典的人口学研究[26],从1984至2007年间共出生2371403名儿童，追踪至2011年，有24414名诊断为ASD,结果孕期母亲因感染住院者后代ASD增加30%,且主要增加伴有智力障碍的ASD。既往认为ASD与妊娠期感染的时间窗口有关，但现认为全妊娠期感染均增加ASD风险，其病理学机制可能不是病毒或细菌本身，而是所激发的机体免疫反应，证据有出生孤独症的母亲孕期发现炎性标记物和抗体水平升高[27]。有害免疫应答如何影响胎儿的神经发育，啮齿动物模型研究推测炎症或调节性细胞因子起了一定的作用，并提出了3个细胞因子路径：①母体路径，即细胞因子从母体穿过胎盘；②胎盘路径，母体免疫活化导致胎盘发生炎性反应和细胞因子产物；③胎儿路径，通过母体的免疫激活导致胎儿免疫功能和基因失调[2]。另外，血清或血浆中的母源性抗体对神经发育的影响效应可能持续多年，不仅限于“感染窗口”，因此受孕之前的感染或自身免疫条件也可能提高ASD风险。Camacho等[28]将含有抗体的血清注射到怀孕大鼠(mice)体内，结果证实与后代神经发育异常存在因果关系，与对照组生育的小鼠相比，后代表现出行为探索、运动控制和社交能力下降、焦虑水平高、感觉改变，以及刻板行为。2.1.3孕期服用化学药物研究较多的是抗癫痫药物和SSRI抗抑郁剂。

2.1.3.1丙戊酸盐(VPA)VPA主要用于抗癫痫和心境稳定的治疗。动物模型研究[29]显示，在胚胎发育期间，暴露丙戊酸盐增加前额叶内侧兴奋性突触后微小电流，导致谷氨酸盐受体表达异常，影响神经迁移路径对神经发育产生短期和长期效应，表现为社交缺陷、重复行为、多动和易感癫痫发作。系统性综述和包括29个研究5100个样本的Meta分析，检查孕期和哺乳期应用抗癫痫药物对后代神经发育的影响，结果与对照组相比，丙戊酸盐影响后代的认知发育延迟(OR=7.40,95%CI:3.00~18.46)。进一步检查对孤独症的风险表明，风险继续增加(OR=17.29,95%CI:2.40~217.60),人类暴露丙戊酸盐影响神经发育的机制是通过表观遗传机制[30]。2.1.3.2SSRI抑郁症是一种最常见的精神障碍，10%的女性孕期经历抑郁症，在欧洲国家约10%的抑郁症患者孕期应用过SSRI药物。SSRI穿过胎盘屏障，可能引发一系列的不良反应，包括降低血清素摄取、降低子宫血流量和缺氧导致胎儿脑损伤。系统性综述检查孕期服用抗抑郁剂与ASD之间的关系，共10个研究，以及6个病例对照研究(117737例患者）的Meta分析，结果显示暴露SSRI于ASD之间呈正相关，孕期不同阶段结论一致(OR=1.89,95%CI:1.49~2.20)。即使是治疗后孕妇的抑郁症减轻或缓解，风险仍显著增加(OR=1.52,95%CI:1.09~2.12)[31]。瑞典的流行病学研究进一步支持上述结论，接触SSRI增加后代ASD风险[32]。

2.1.4孕期营养状态由于胎儿、胎盘和母体组织需要各种营养素，因此孕期母亲的营养状况对胎儿神经发育的影响也是学者们研究的重要内容。

2.1.4.1怀孕间隔怀孕短间隔将增加母亲营养系统尤其是必需营养素(9种氨基酸、2种脂肪酸、13种维生素和15种矿物质）供应负担，在分娩后的几个月至一年内必需营养素都保持着较低水平，母亲必需营养素的耗竭与后代健康状态关联。一项包括7项研究，共1140210例样本的综述，结果是怀孕短间隔生育后代罹患不同严重程度ASD的风险增加(OR=1.90,95%CI:1.16~3.09),与典型孤独症关系更密切(OR=2.62,95%CI:1.53~4.50)[2]。

2.1.4.2维生素D在机体内，维生素D具有很多生物学功能，尤其是维护钙离子稳态和新陈代谢有重要作用。越来越多的证据表明维生素D缺乏症与胎儿生长发育有关。在大脑神经元和神经胶质细胞中，维生素D受体和酶非常活跃，表明在宫内胎儿神经发育过程中维生素D起着重要作用[33]。7个地区关于维生素D和ASD关系的系统性综述，结论是在胎儿早期发育阶段，维生素D缺乏和其他风险因素相互作用，可能与孤独症病因学有关，应用维生素D可能有减轻孤独症症状的作用[34]。基于瑞典的人口学研究[35]发现，孕期维生素D缺乏症增加后代ASD伴有智力障碍的风险，OR=2.51,95%CI:1.22~5.16,不伴有智力障碍的风险为OR=1.28,95%CI:0.68~2.42。

2.1.4.3微量元素锌和铜母亲孕期锌缺乏对胎儿发育有害，也可能增加ASD风险。通过同卵双胞胎和双卵双胞胎ASD患病不一致性，检测其牙基质金属水平，结果显示与正常双胞胎相比，ASD患者在不同发育阶段摄取金属量存在显著性差异，而且锌摄取减少与ASD严重程度，以及孤独症特征相关[36]。上述结果得到了美国和英国样本的进一步证实，3个独立研究都采用牙齿样本，依据锌铜循环的时间、规律性和复杂特征数，均发现ASD患者在其胎儿期和新生儿期有锌铜节律改变，提示锌铜节律对ASD患儿有预测作用[37]。

2.1.5孕期接触毒物神经毒物主要有空气污染、杀虫剂、持久性有机污染物。异生物剂(xenobioticagents)可通过免疫系统、肠脑轴和内分泌系统等途径，与遗传因素相互作用改变神经回路和突触神经发育、细胞迁移和连接性。

2.1.5.1空气污染物近年来，空气污染物与ASD的关系持续受到关注，与空气污染有关的机体反应包括神经炎症反应和氧化应激[2]。一项含有23个研究的系统性综述和Meta分析发现，PM10暴露增加10μg/m3,患孤独症风险增加，OR=1.07(95%CI:1.06~1.08);PM2.5增加10μg/m3,孤独症风险更大，OR=2.32(95%CI:2.15~2.51),证据支持空气污染物毒性对胎儿早期神经发育为轻度(mod-est)效应[38]。

2.1.5.2杀虫剂除草剂、杀虫剂、昆虫驱避剂、动物驱避剂、抗菌剂、杀真菌剂、消毒剂和杀菌剂统称为杀虫剂，这些产品的活性成分通过神经系统作用于活生物体，抑制大脑乙酰胆碱酯酶，改变GABA能神经传导[39]。一项包括7个流行病学研究的综述报道[40],不同类别的杀虫剂都与ASD关联，有些关联达到了显著性意义，在孕期第1~7周和新生儿第4~12周暴露杀虫剂效应最大。Sheiton等[41]进行的病例对照研究发现，孕期间接触有机磷酸酯，后代ASD风险增加60%;若在孕期的第3个3月期暴露，ASD风险继续增加(OR=2.0,95%CI:1.1~3.6);若在孕期第2个3月期暴露毒死蜱，ASD风险为OR=3.3(95%CI:1.5~7.4);在怀孕前或怀孕晚期接触拟除虫菊酯类杀虫剂，后代ASD和发育迟缓的风险均增加，OR值范围1.7~2.3。

2.1.5.3持久性有机污染物是指环境中持久存在的，具有很长半衰期，通过食物网积聚，对人类健康造成不利影响的有机化学物质，2001年斯德哥尔摩公约批准这类污染物应在全球范围内禁止。Ye等[42]进行的综述，分析持久性有机污染物和孤独症及其相关表型的关系，主要包括二氯二苯二氯乙烷、多氯联苯(PCB)和多溴二苯醚3类，认为二者之间有关联。Lyall等[43]进行的大样本病例对照研究发现，在孕期接触有机氯化合物与后代ASD有关。Panesar等[44]综述了人类和动物试验研究指出，PCB为ASD的风险因素，它不仅影响ASD的核心症状，也通过损害中枢和外周神经系统与很多共病有关，为具有遗传易感者的ASD个体实施一级预防提供了方向。

2.2孕期心理社会因素影响

研究证实孕期巨大精神压力可能对后代产生长期的生物学和行为效应[45]。
2.2.1母孕期的社会变迁孕期应激因素通过下丘脑－垂体－肾上腺轴和自主神经系统改变影响胎儿神经发育，导致认知功能和大脑信息处理异常，以及杏仁核与（前）额叶皮层神经元的功能性和结构性连接异常。孕妇移民一直是研究孕产妇应激的主要内容，在ASD中研究报道孕期第3个3月暴露应激增加胎儿ASD风险(OR=1.58,95%CI:1.15~2.17),可能与免疫激活有关[45]。
2.2.2自然灾害迄今，系统研究孕期严重自然灾害与ASD风险或相关ASD认知特征之间关系的主要有3项，即“冰暴计划”[46]、2011年澳大利亚昆士兰洪水暴发[47],以及路易斯安那州热带风暴[48]。在“冰暴”项目中，怀孕早期母亲遭遇严重应激事件，后代6岁时出现孤独症症状的概率为23~42.7%。自1980年至1995年间，以路易斯安那州暴露热带风暴为模型，研究产前母亲应激严重程度与ASD风险间的关系，以及患ASD风险的敏感性。与冰暴项目相比，在不同人群中ASD风险均以剂量－反应关系增加，特别是发生在妊娠中期和末期的暴露更为显著。2011年昆士兰州洪水研究探讨了产前母亲应激和心理理论之间的联系，心理理论是孤独症认知受损的主要表现，结果在130名30个月大的儿童中，孕期母体遭遇的主观应激越高（不是客观困难），心理理论技能越差。

2.3孕期保护性因素

孕期胎儿保护性因素研究主要是营养和食物补充方面。研究表明产前补充维生素可能降低后代孤独症风险，其中叶酸备受关注，叶酸通过DNA和RNA的合成和甲基化对细胞生产和维护有重要作用，怀孕前和孕期补充叶酸可以促进神经和神经行为发育，增强社交、认知和语言功能，并提出孤独症甲基化假说，叶酸作为甲基化供体，在早期胚胎发育过程中再次甲基化效应(remethylation)是孤独症的病理学机制[49]。目前，虽然叶酸还不能预防ASD,但可以减少母亲或婴儿叶酸依赖性一碳代谢效率所致的基因变异，减少胎儿神经管发育畸形。补充剂欧米伽-3在内的脂肪酸被认为在儿童早期的神经发育以及整个生命周期的认知功能都有重要的调节作用，但是母孕期补充脂肪酸对孤独症和孤独症特质的影响还无结论[2]。另外，胃肠道是人体最大的免疫器官，肠脑轴与神经发育之间的关系越来越受到重视，有证据支持种植于儿童肠道一些益生菌来自于母亲，孕期补充益生菌可能对神经发育有保护作用[50],值得广泛研究。

3小结与展望

本文综述了母孕期环境因素与后代ASD的关系，其中父母年龄和SSRI药物研究的证据较多，其他因素还需进一步研究。

3.1目前对ASD环境因素的认识

ASD病因学具有高异质性和复杂性，很多病例病因还不清楚，现只有15%的孤独症变量与基因突变有关，未来估计有50%的病例可通过基因测序发现[2]。Taylor等[51]通过双生子研究坚持生物学因素尤是遗传因素是ASD发病原因，近年来患病率增加是由于诊断标准放宽，大众理解水平增加和就诊率增多所致，与不良环境因素关系较小。但是，许多学者[2-3,8-9,11,15]支持环境因素在ASD病因学中也起了不容忽视的作用，环境因素和基因相互作用增加ASD风险，重要机制是DNA甲基化改变等表观遗传学机制的调节作用。需要提出的是，既往研究存在以下不足：第一、多为回顾性、横断面、病例对照和群组研究，很少依据病理假说进行前瞻性设计。第二、病例对照研究多数样本量较小，暴露因素（如空气污染）测量不精确，研究结果也不一致。第三、结果评估从基于临床记录到临床金标准，存在高度的可变性，研究可比性差。第四、最大挑战是环境因素之间累积和交互作用基本得不到解决。

3.2未来展望

随着各国学者对ASD定义的深入理解，以及统一的DSM-5诊断标准，为下一步大样本、多中心科学研究提供了方向。未来应做到：第一、依据较有说服力的ASD多次打击理论假说进行基础领域的研究，发现神经发育异常的易感窗口期，探讨不同孕期阶段神经发育的影响因素及其特点，如神经元迁移、层状组织、神经元成熟和神经突起生长、突触发生和神经网络功能等。第二、保护性环境因素研究同样重要，是未来的研究方向，对制定预防策略和早期干预有重要意义。第三、流行病学调查对研究环境因素有重要意义，近年来高收入国家观察到ASD的发病率上升，几乎都是正常智力范围的ASD,伴有智力障碍的ASD正逐渐减少，因此研究伴有智力障碍的ASD数量减少与环境风险因素之间的关系是未来的重要内容。除智力以外，也可对ASD进行分类，进行同质化样本研究，努力发现环境因素对ASD等神经发育障碍的影响。第四、开展不同严重程度ASD的大样本研究，目的是提高中小效应环境因素的敏感性。最终，还需实施双生子研究，通过临床表型不一致研究遗传因素和环境因素各自的贡献值，相信未来在学者们的共同努力下，一定能解决困扰儿童心身健康的严重疾患ASD,造福人类。

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