SMARCA2基因和眼睑萎缩智力障碍综合征

前几天有位家长发信给椰菜君说，她家宝宝是9号染色体SMARCA2基因突变，第508位的丙氨酸突变成了脯氨酸，基因检测报告认为这个突变是致病性的，但她问了很多医生，都说不了解这个病，希望椰菜君帮忙分析一下病情严重吗，尤其智力发育方面。

虽然是赶鸭子上架，但本着发挥余热的精神，椰菜君欣然接下了这个活儿，打算先查一查文献，不过一觉醒来，突然觉得这个SMARCA2基因似乎有点儿面熟呢。。。搜了一下以前码的字，还真写过。。。不过不是单独写，是放在一份基因检测报告分析里面《对近期两个基因检测结果的看法》。

在这篇旧文里面，患儿的主要症状是癫痫，基因检测结果提示SMARCA2基因的第1151位的组氨酸突变成脯氨酸，是重点怀疑对象。当时椰菜君找到一份研究文献，其中汇集了数十位SMARCA2基因突变患者的资料。比较奇特的是，这些患者的基因突变，包括旧文所解释的那位患儿的突变，都集中出现在一个区域：

上面的红色条带就是这个突变集中出现的区域，是SMARCA2基因的蛋白质产物的一个关键功能区，负责水解ATP获得能量、推动这个蛋白质解开扭结在一起的DNA，给其它蛋白质开路，读出DNA中储存的信息。

这数十位SMARCA2基因突变患者并不是偶然机会凑在一起的，而是因为他们的症状一致且特殊，医生据此首先诊断他们为Nicolaides-Baraitser 综合征患者，然后才进行的基因测序验证。

Nicolaides-Baraitser 综合征是一种全球仅数百人的罕见疾病，最早的患者发现于1993年（Nicolaides和Baraitser即是两位发现者的名字），是一名 16 岁的女性患者，主要症状是精神发育迟滞、头发稀疏、下唇突出、短指伴有锥形骨骺。

当前认为，Nicolaides-Baraitser 综合征患者主要特征是严重智力低下，言语缺失或受限、癫痫发作、身材矮小、头发稀疏、典型面部特征（三角脸，睫毛浓密突出，前颌骨圆，鼻底宽，鼻翼厚，鼻尖上翘，人中宽，上唇红薄，下唇红厚外翻，嘴巴宽）、短指、突出的手指关节和宽远端指骨。因此该病也被叫做智力障碍-头发稀疏-短指综合征。一些患者可被诊断为自闭症患者或表现出自闭症特征。

这位家长告诉椰菜君说，自己看过这个文章，注意到自己孩子的突变位点不在上述关键功能区，因此感到很困惑；不过，她找到了一篇更新的论文《De novo SMARCA2 variants clustered outside the helicase domain cause a new recognizable syndrome with intellectual disability and blepharophimosis distinct from Nicolaides-Baraitser syndrome》，希望椰菜君可以解释一下。

椰菜君必须点一个赞！

因为她找到的这篇论文，真是不能再符合要求了！谈的就是不在上述关键功能区的SMARCA2基因突变！这篇论文与此前的Nicolaides-Baraitser 综合征研究不同，是倒过来做的，通过基因测序找到了20位SMARCA2基因突变携带者，然后分析了他们的突变和症状，这就有了新发现。

根据这篇论文，在 20 位患者中，只有少部分表现出Nicolaides-Baraitser 综合征的特征，比如只有6人出现稀疏的头发 、2人有突出的指间关节等，都不足以满足该Nicolaides-Baraitser 综合征的诊断标准。但是在这20人在，有14人具有明显不同他人的面部外观，特征是眼睑下垂 (14/14)、内眦赘皮 (14/14)、稀疏眉毛和睫毛 (11/14)、高弓形眉毛(10/14)、宽鼻梁 (10/14) 和鼻尖下垂 (8/14)。此外，他们的鼻尖向下，而不是像 Nicolaides-Baraitser 综合征那样上翘，也没有突出的指间关节。所有这14位病例都存在中度至重度智障，语言能力严重发育迟缓，其中7人说话很少或根本不说话。这14位病例也存在运动能力发育迟缓，有 6 人从未实现独立行走。

鉴于这 14 名患者的特征，研究者认为这可以被确定为一种新的疾病，并将之命名为智力障碍-眼睑萎缩症综合征 (Blepharophimosis intellectual disability syndrome )。

在对比了基因检测结果后，研究者发现，这14位患者的SMARCA2基因突变都不出现在前文的关键功能区（手机横过来看）：

这个长条就是SMARCA2基因产物蛋白质的示意图，带颜色的条带是所谓的功能区，红色长条就是Nicolaides-Baraitser 综合征突变出现的区域。图中蓝绿色圆点对应的是已知的Nicolaides-Baraitser 综合征突变。这篇论文确定的14位智力障碍-眼睑萎缩症综合征患者，其突变出现在这个区域之外的两个区域，即图中的俩排紫色圆点。

这位家长的孩子的这个突变在该论文中没有出现，但其位置如红色箭头所指，正落在第一排红点中间。如果孩子的症状，尤其是眼部特征符合的话，那应该是这种极为罕见的智力障碍-眼睑萎缩症综合征患者之一了。

这位家长指出，脯氨酸结构特殊，丙氨酸突变为脯氨酸是一种相当剧烈的突变提出，能不能从氨基酸突变造成蛋白质结构改变的方向，分析一下该突变对蛋白质功能的影响严重程度？

这里椰菜君要再点一个赞。。。

不过非常遗憾的是，SMARCA2基因产物蛋白质是一个转录因子，而转录因子的大部分结构都是柔软多变的（因为要和多种不同的蛋白质结合，身段必须柔软），只有某些部分比如和DNA结合的那个部位、ATP水解部位（也就是Nicolaides-Baraitser 综合征突变出现的区域）比较刚性，相对而言有可能解析出三维结构，很难得到整个蛋白质的三维结构。智力障碍-眼睑萎缩症综合征突变出现的区域，包括这位家长的突变点（第508位），目前都还没有确定的三维结构可供研究，因此想从结构上预测该突变的影响，现在还没法做的。

不过，SMARCA2基因是一个高度保守的基因，是酵母SNF2基因的同源基因，因此我们可以从这个部位氨基酸的保守程度上大致猜测一下（事实上预测软件做的就是这事。。。）

加粗的是在人和酵母中都一样（保守）的氨基酸，红色这个就是第508位的丙氨酸，可见它还是相当重要的，所以从酵母到人都一直沿用下来，没有改变。

从这个角度看，该突变确实很有可能是致病因素；如果症状确实也符合智力障碍-眼睑萎缩症综合征，那基本可以确定了。

本文不构成任何医疗建议，只提供观点。