“ASD孩子为什么有的很轻、有的很严重；究其原因是与 ASD相关的基因变异有关，当他们聚集成“模块”—相关功能的共同表达与交流的基因群—在特定的细胞类型和大脑区域，在特定的与疾病过程相一致发育时间点，会产生更大的负面效应” “ 忽视ASD亚型间的差异，而采用同一的干预方法值得我们反思！”__RAY
与发现基因组中与精神疾病相关的位点相比，发现这些DNA变化在人类大脑中增加风险的生物学机制是完全不同的一回事。美国国家卫生研究院(NIH)资助的PsychENCODE联盟的15个合作研究小组首次协同努力解决后一种情况，利用从大约2000例死后人类大脑的大样本中获得的统计力量。（PsychENCODE联盟是15个研究机构之间的合作，致力于为神经精神疾病患者提供增强的基因组调控元素框架。这次合作产生了一套完整的手稿，发表在《科学》杂志上，为人类大脑发育、成年和患病的生物学提供了新的见解。）
研究小组在七篇研究论文中发表了他们的发现，上了《科学》杂志“精神病学基因组学”特刊的封面，同时两项成果发表在《转化医学》杂志上，一项发表在《科学进展》杂志上。此外，该联盟正在通过在线的PsychENCODE知识门户与研究社区共享他们的数据。
他们利用新发现的大脑分子结构的秘密，开发出一种人工智能模型，在预测精神疾病风险方面比之前的模型好六倍。他们还确定了数百个先前未知的精神疾病风险基因，并将许多已知的风险变异与特定基因联系起来。
美国国家心理健康研究所（NIMH）基因组研究协调办公室（OGRC）主任Thomas Lehner博士说，“第一次，我们开始对精神分裂症、双相情感障碍和孤独症谱系障碍(ASD)的生物学分子病理生理学有了理解。”
美国国家心理健康研究所（NIMH）于2015年启动了PsychENCODE计划。
”该联盟的整合基因组分析阐明了在整个发育过程中细胞的多样性和基因表达的模式都会发生改变的机制，并揭示了神经精神疾病风险基因是如何集中于不同的共表达模块和细胞类型的。“Nenad Sestan解释道，他是康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的医学博士和博士，也是其中一个研究小组的负责人。
受牵连的变异大多是小影响的遗传变异，它们属于基因组的某些区域，这些区域不编码蛋白质，而是被认为是调节基因表达和基因功能的其它方面。PsychENCODE联盟试图揭示这些难以捉摸的行动者在大脑发育的特定时间点和地点所扮演的特定角色。
研究人员检查了来自产前发育的脑组织和分子，以及来自精神分裂症、躁郁症、孤独症和典型发育的人的脑组织和分子，并将研究结果与来自非人类灵长类的平行数据进行了比较。他们还纳入了来自美国国立卫生研究院(NIH)有关人类项目的数据，包括ENCODE和GTEx，这增强了分析的统计能力。
主要发现
✤ 与精神疾病相关的基因变异，当他们聚集成“模块”—相关功能的共同表达与交流的基因群—在特定的细胞类型和大脑区域，在特定的似乎与疾病的过程相一致发育时间点，会产生更大的影响。例如，孤独症相关的模块在产前发育的早期就出现了，这可能与症状的早期出现有关，而精神分裂症相关的模块形成的较晚，可能是解释青春期晚期或成年初期症状发作的原因。
✤ 特别是一个可疑模块（ME37）在产前“过渡期”后期显示出快速变化。它包含：与多种神经发育障碍相关（比如孤独症和精神分裂症）的基因和转录因子，与诸多的相关特质，比如神经过症、智商、关键过程、新神经元的诞生，以及学习和记忆在内的基因表达和行为的表观遗传调控。
✤ 风险基因表达和细胞类型的变异性在早期产前发育的形成阶段达到顶峰，在青少年时期再次达到顶峰——这种模式在非人类灵长类动物中也可以看到。
✤ 精神疾病风险基因是人类特有的基因之一。
✤ 一个整合了死后大脑衍生数据的人工智能计算学习模型，提高了研究人员回溯性地预测一个人患精神疾病风险的能力，使其达到25%左右(比随机概率要高)，而之前仅基于遗传数据的模型只能达到4%左右。这个“多组学”模型除了基因组数据外，还整合了转录组、表观基因组和蛋白质组的死后数据。
✤ 一个包含许多基因编码的大脑免疫细胞模块显示出一种与精神疾病相关的基因表达失调模式：ASD中表达过剩，而精神分裂症和双相情感障碍中表达不足。这一迹象，以及其它迹象，为大脑炎症与疾病之间的联系提供了更多的证据。
✤ 在精神疾病患者死后的大脑中，发现了数千个RNAs(基因表达分子)异常。
✤ ASD风险基因变异及其破坏的调节因子在类器官（来自人类细胞的类脑组织在培养皿中生长）中高度表达，这类似于早期产前发育时的大脑皮层，当时与孤独症谱系障碍相关的模块处于活跃状态。
上图是生长过程的人类大脑皮质类器官(organoid)，使得研究人员能够研究基因调节因子在早期产前发育中的作用，此时与孤独症谱系障碍（ASD）相关的模块处于活动状态。资料来源:耶鲁大学瓦卡里诺实验室
“PsychENCODE合作产生的多组学数据资源将为建立疾病和发育过程的分子模型铺平道路，并可能为药物研究的目标识别提供平台。“NIMH OGRC的Geetha Senthil博士补充道，他曾担任该项目第一阶段的项目官员。
微信客服
微信公众号
