麻醉与自闭症之二：婴幼儿麻醉会造成自闭症吗？

新生儿麻醉会造成自闭症吗？

麻醉与自闭症之一：无痛分娩会造成孩子自闭症吗？无痛分娩，甚至包括剖腹产中用的麻醉都是直接作用在母亲，麻醉剂需要通过脐带输送而抑制新生儿的神经活动，也许有可能，但是应该比较有限。

但是，由于很多医学和行为的原因，新生儿和婴幼儿可能都需要用到局部甚至全身麻醉。

婴幼儿期是儿童发育，包括脑神经发育的关键时期。神经突触发生（Synaptogenesis）是神经系统神经元的神经突触之间生成过程。虽然这个过程在人的整个一生都有发生，但是这个过程在早期大脑发育过程中，尤其活跃，称为旺盛突触发生期。如果这个最活跃期被影响的话，可能带来未来的神经发育缺陷，甚至造成自闭症。

一般来说，新生儿的麻醉很多时候，使用的是吸入式，也就是让小朋友吸入挥发性的麻醉剂，达到麻醉的目的。其中，七氟烷是一种广为使用的吸入式麻醉剂，1990年代开始在日本和美国临床上应用，被认为是一种安全的麻醉剂，美国FDA批准其在成年人和婴幼儿中使用「15，16」。而且，因为七氟烷有点淡淡的甜味，特别适合于婴幼儿使用「17」。

七氟烷特别适合用于婴幼儿麻醉

评估麻醉药物，特别是七氟烷对婴幼儿的神经发育的影响，就有了一定程度的紧迫性「18」。其中特别值得注意的是两项大型合作临床研究： PANDA（The Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment，儿童麻醉神经发育评估）PANDA「19」和GAS（the General Anesthesia compared to Spinal anesthesia，全身麻醉和脊椎麻醉的比较）GAS「20，21」。两项研究都评估了儿童因腹股沟疝修补术进行麻醉后，对神经发育的影响。

PANDA是美国几个著名的儿童医院（纽约长老会儿童医院、哥伦比亚大学、哈佛大学、约翰霍普金斯大学、宾夕法尼亚大学、范德法特大学和纽约大学）于2009年共同发起的一项临床实验。该研究对同胞兄弟姐妹麻醉后的的智力水平、记忆/学习能力、运动能力、视空间功能、执行功能以及语言和行为能力等进行评估。研究结果表明，两组儿童之间，在各个评估方面都没有差别，证明了包括七氟烷的儿童一次性麻醉，对他们的智力和行为功能没有影响。由于本研究针对的是同胞兄弟姐妹，因而消除了遗传、父母的社会经济条件差异造成的差别。

GAS是由美国、英国、澳大利亚、新西兰、加拿大、荷兰和意大利的科学家们共同发起的一项大型的随机双盲对照试验，比较了儿童进行全身麻醉和局部麻醉手术的影响。他们招募了700多名一岁之前，需要进行腹股沟疝修补术的幼儿。研究发现，两组儿童的智商没有差别，在其他行为和认知能力评估上，也没有差别。

综合两次结果，作者认为，婴幼儿只进行一次性、时间不超过1小时的全身麻醉手术（七氟烷），不会造成神经认知或者行为问题，不会造成儿童自闭症。

对儿童使用全身麻醉的进一步评估

当然，无论是PANDA还是GAS的研究，儿童的麻醉时间和次数，都必须根据医疗手术的情况来定，而不能，也不应该为了评估长期、多次的麻醉对早期儿童发育的影响而对儿童进行多次和长时间的麻醉。

而这种对全身麻醉的担忧，更多的可能是来自于动物实验。2022年的一个研究表明，新生小鼠暴露在医疗浓度下七氟烷6小时，会引发小鼠的自闭症行为「22」。2023年的一份研究证明，连续多次暴露在医疗浓度下七氟烷的新生小鼠，同样引发小鼠的自闭症特质，甚至引发了小鼠的基因新生变异「23」。所以，长时间、多次使用七氟烷全身麻醉，可能会引起神经发育障碍，或者造成自闭症。当然，这些仅仅是动物实验，而动物实验的结果不能完全用到人的身上。

正如之前提到的，七氟烷从1990年就开始了临床应用，被认为是一种安全的麻醉剂。一般来说，以七氟烷为代表的儿童吸入式麻醉剂，婴幼儿只进行一次性、短时间的全身麻醉手术，不会造成神经发育、认知障碍或者行为问题，不会造成儿童自闭症。

但是，在一些特殊情况下，少数儿童可能需要多次长时间的麻醉，比如，多次洗牙拔牙等。著名的自闭症倡导组织，美国的自闭症之声由此专门编撰了自闭症儿童牙医指南。该指南的主编，科罗拉多大学牙医学院的儿童牙科专家，Elizabeth Shick在回答是否给儿童麻醉时「24」指出，儿童看牙医的时候，不是万不得已，最好不要进行全身麻醉，毕竟还是有风险的——当然，她也指出，怎么选择，必须在风险和麻醉的好处之间达到平衡。

参考文献：

14. Tor-Arne Hegvik, Kari Klungsøyr, Ralf Kuja-Halkola, Hanna Remes, Jan Haavik, Brian M. D’Onofrio, Niina Metsä-Simola, Anders Engeland, Seena Fazel, Paul Lichtenstein, Pekka Martikainen, Henrik Larsson, Amir Sariaslan. Labor epidural analgesia and subsequent risk of offspring autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder: a cross-national cohort study of 4.5 million individuals and their siblings. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2023, 228(2). 233.e1-233.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.08.016. 

15. Edgington TL, Muco E, Maani CV. Sevoflurane. [Updated 2023 Jun 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534781/ 

16. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Sevoflurane. [Updated 2018 Jan 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548737/

17. Carol Apai, Rohan Shah, Khoa Tran, Shridevi Pandya Shah. Anesthesia and the Developing Brain: A Review of Sevoflurane-induced Neurotoxicity in Pediatric Populations. Clinical Therapeutics, 2021, 43(4), 762-778. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2021.01.024. 

18. Nasr VG, Davis JM. Anesthetic use in newborn infants: the urgent need for rigorous evaluation. Pediatr Res. 2015 Jul;78(1):2-6. doi: 10.1038/pr.2015.58. Epub 2015 Mar 19. PMID: 25790274; PMCID: PMC4471569.

19. Sun LS, Li G, Miller TL, Salorio C, Byrne MW, Bellinger DC, Ing C, Park R, Radcliffe J, Hays SR, DiMaggio CJ, Cooper TJ, Rauh V, Maxwell LG, Youn A, McGowan FX. Association Between a Single General Anesthesia Exposure Before Age 36 Months and Neurocognitive Outcomes in Later Childhood. JAMA. 2016 Jun 7;315(21):2312-20. Doi: 10.1001/jama.2016.6967. PMID: 27272582; PMCID: PMC5316422.

20. Davidson AJ, Disma N, de Graaff JC, Withington DE, Dorris L, Bell G, Stargatt R, Bellinger DC, Schuster T, Arnup SJ, Hardy P, Hunt RW, Takagi MJ, Giribaldi G, Hartmann PL, Salvo I, Morton NS, von Ungern Sternberg BS, Locatelli BG, Wilton N, Lynn A, Thomas JJ, Polaner D, Bagshaw O, Szmuk P, Absalom AR, Frawley G, Berde C, Ormond GD, Marmor J, McCann ME; GAS consortium. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):239-50. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00608-X. Epub 2015 Nov 4. Erratum in: Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):228. PMID: 26507180; PMCID: PMC5023520.

21. McCann, M. E.; de Graaff, J. C.; Dorris, L.; Disma, N.; Withington, D.; Bell, G.; Grobler, A.; Stargatt, R.; Hunt, R. W.; Sheppard, S. J.; Marmor, J.; Giribaldi, G.; Bellinger, D. C.;  Hartmann, P. L.; Hardy, P.; Frawley, G.; Izzo, F.; von Ungern Sternberg, B. S.; Lynn, A.; Wilton, N.; Mueller, M.; Polaner, D. M.; Absalom, A. R.; Szmuk, P.; Morton, N.; Berde, C.; Soriano, S.; Davidson, A. J. Neurodevelopmental outcome at 5 years of age after general anaesthesia or awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international, multicentre, randomized, controlled equivalence trial. Lancet, 2019, 393, 664-677.

22. Wenhua Zhang, Yanxin Chen, Jingwen Qin, Junming Lu, Yanting Fan, Ziwen Shi, Xingrong Song, Chuanxiang Li, Tianyun Zhao. Prolonged sevoflurane exposure causes abnormal synapse development and dysregulates beta-neurexin and neuroligins in the hippocampus in neonatal rats. Journal of Affective Disorders. 2022（312）, 22-29, https://doi.org/10.1016/j.jad.2022.05.115.

23. Song, S., Zhao, W., Ji, Y. et al. SHANK2 protein contributes to sevoflurane-induced developmental neurotoxicity and cognitive dysfunction in C57BL/6 male mice. APS 1, 2 (2023). https://doi.org/10.1007/s44254-023-00005-7 《麻醉学与围手术期科学》

24. Elizabeth Shick. Is It Safe to Sedate our Son at the Dentist? 自闭症之声网站。https://www.autismspeaks.org/expert-opinion/it-safe-sedate-our-son-during-his-dental-appointment