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瑞士巴塞尔大学Peter Scheiffele小组在自闭症小鼠模型中实现催产素反应和社交行为的恢复。
这一研究成果于2020年8月5日在线发表在《自然》上。
研究人员发现,突触粘附分子Nlgn3中的自闭症相关突变会导致多巴胺能神经元的催产素信号转导受损,并改变小鼠对社交新鲜感测试的行为反应。
而Nlgn3的丧失会伴随着腹侧被盖区翻译稳态的破坏。
当实验者用一种新的、高度特异性的脑渗透性MAP激酶相互作用激酶抑制剂治疗Nlgn3基因敲除小鼠时,发现可重置mRNA的翻译并恢复催产素信号转导和社交新鲜感反应。
这项工作确定了遗传自闭症危险因素Nlgn3、翻译调节和催产素信号之间的关联。
研究材料:
ETC-168处理与未处理的野生型和Nlgn3KO小鼠大脑腹侧被盖区
技术方法:
TMT定量蛋白组学
研究结果:
1、 以自闭症风险基因Nlgn3为研究对象,发现Nlgn3KO幼鼠出现差异的社交新奇行为,通过对Nlgn3基因的失活、回复实验,催产素受体拮抗剂L-368899处理实验以及电生理实验发现特定区域:腹侧被盖区多巴胺能神经元(VTA-DA)中Nlgn3通过催产素反应造成了社交识别的改变。
2、通过蛋白组学分析野生型和Nlgn3KO幼鼠VTA组织,发现差异蛋白与蛋白质转运、细胞粘附和mRNA翻译等功能相关。进一步的AHA标记实验发现Nlgn3敲除鼠中蛋白翻译过程受到影响。
3、ETC-168是一种高度选择性的脑渗透MNK(MAP激酶相互作用激酶)抑制剂,可导致VTA区域eIF4E磷酸化降低,改变核糖体蛋白水平,改变小鼠的认知行为。作者用ETC-168分别处理WT和Nlgn3KO小鼠,通过TMT蛋白组学技术和AHA标记实验证实ETC-168可以逆转Nlgn3基因缺失引起的蛋白翻译紊乱。
4、对Nlgn3KO小鼠短期饲喂ETC-168,电生理实验证实其可以恢复催产素引起的放电频率增加,这种治疗也完全恢复了小鼠的社交新奇偏好反应。
从小鼠的自闭症治疗可推论到人?
这是因为,该研究的基础就是将从自闭症患者中鉴定的到神经连接素基因突变,通过遗传工程技术复制到小鼠模型中,该小鼠也表现类似自闭症的行为异常,存在社交障碍。
简单说来,小鼠的遗传缺陷的基础信息来源于人的自闭症患者。与人类一样,小鼠也有NL3基因,其在神经发育中的功能也相似,这是推论的科学基础。
实验小结:
本研究利用蛋白质组学技术结合生化实验、行为学实验,系统揭示了遗传性自闭症风险因子Nlgn3、翻译调节、催产素信号和社交新奇偏好反应之间的分子调控过程,加深了我们对于自闭症发病机理的认识,专注于这种常见的核心可塑性元素可能会提供一种实用的方法来克服自闭症的异质性。最终,这可能实现患者群体的分层,从而增加治疗干预的成功率。
据了解,治疗自闭症谱系障碍的根本挑战在于病情的异质性。一百多个基因突变涉及自闭症高风险,而每个个体突变仅占病例的一小部分。
风险基因亚群可以分为功能相关的途径,最主要是涉及突触蛋白、翻译调控和染色质修饰的途径。
为了尽量减少这种遗传复杂性,最近的治疗策略集中在神经肽催产素和加压素,它们参与调节哺乳动物的社会行为。
然而,目前尚不清楚遗传风险因素是否因催产素信号转导而使个体容易产生自闭。