基因突变和变化，以及大脑和其他神经疾病包括孤独症谱系障碍(ASD)的研究一直在进行中。一项针对孤独症小鼠模型的新研究表明，SHANK3基因的突变或缺失与一种罕见的疾病——斐兰-麦克德米德综合症和孤独症谱系障碍之间可能存在联系。
麻省理工学院的研究人员与中国的研究人员合作进行了这项研究，发现带有SHANK3突变的老鼠表现出孤独症的特征，包括回避社交活动。这项名为“前扣带皮层功能障碍是Shank3突变小鼠社交缺陷的基础”的研究发表在最新一期的《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上。
研究小组已经成功地在老鼠身上产生了SHANK3基因突变，并研究了它们的孤独症特征。他们注意到，这种突变也导致了小鼠大脑前扣带皮层(ACC)区域的结构和功能缺陷和改变。冯国平，麻省理工学院的James W.和Patricia T. Poitras教授，麻省理工学院麦戈文研究所的研究员，布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的高级科学家，该研究的主要作者解释说，“社会缺陷的神经生物学机制非常复杂，涉及许多大脑区域，即使在老鼠模型中也是如此。这些发现为绘制ASD模型中造成这种社会缺陷的神经回路又增加了一块拼图。” 冯和他的团队与中国西安第四军医大学的王文婷和吴胜喜合作进行了这项研究。
研究小组在实验室中培育了突变的SHANK3小鼠，并试图研究与孤独症相关的大脑区域。他们写道，大脑中不止一个区域以前与孤独症有关，尤其是与社会互动的改变有关。这包括前额皮质(PFC)及其在大脑中的投射，包括伏隔核和缰核。然而，这些研究发现SHANK3突变小鼠的社交回避与PFC的变化之间没有直接联系。因此，在这项研究中，研究小组将重点放在了突变小鼠大脑的ACC区域。在正常人和动物中，前扣带区被认为在社会交往、认知功能、决策、成本效益分析和动机等方面发挥作用。
在SHANK3缺失的突变小鼠中，研究人员注意到神经元之间的突触结构和功能发生了改变，特别是在ACC区域。研究小组注意到，ACC兴奋性神经元的这种破坏是神经元通讯中断的原因，尤其是当社会交往和相关行为发生时。他们注意到，删除SHANK3，社交互动明显减少。他们写道:“……在Shank3基因突变的小鼠中，前扣带皮层(ACC)锥体神经元的谷氨酸能突触(glutamatergic synapses)出现结构和功能损伤，Shank3是高度可靠的ASD候选基因。“
下一步，研究小组激活了ACC神经元，并检查这是否能恢复小鼠的社交互动行为。为此他们使用光遗传学技术以及特定的靶向药物(包括“α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸受体阳性调制器”),看看他们是否可以重新兴奋性神经元ACC地区和正确的社会互动行为和避免。他们写道，结果似乎很有希望。
作者在结论中写道，他们的发现为ACC在小鼠社会行为调节中发挥作用的观点提供了直接证据，并表明ACC功能障碍可能与ASD中的社会障碍有关。
王文婷解释说:“下一步，我们计划探索正常小鼠和孤独症模型大脑ACC下游调节社会行为的区域。这将有助于我们更好地理解社会行为的神经机制，以及神经发育障碍的社会缺陷。”
这项研究是由中国自然科学基金会和国家精神卫生研究所(NIMH)、波伊特拉斯精神疾病研究中心和麻省理工学院麦戈文研究所的Hock E. Tan和K. Lisa Yang孤独症研究中心资助的。
相关研究
意大利神经科学和认知系统中心的Marco Pagani和他的同事最近的一项研究表明，SHANK3基因的缺失与前额叶连接的中断有关。这项名为“孤独症风险基因Shank3的缺失破坏前额叶连接”的研究发表在2019年7月3日的《神经科学杂志》上。
作者的结论是“SHANK3缺陷影响高阶社会交际功能”，但其实际机制尚不清楚。研究小组对SHANK3缺失的成年雄性小鼠进行了高分辨率的功能性和结构性核磁共振成像(MRI)，结果显示，它们大脑前额叶区域的连通性降低了。他们指出，这种缺失导致了“短期皮质投射密度降低，灰质体积减少”。他们的结论是，“通过高阶皮质的失调，SHANK3缺乏可能会导致智力残疾和社会交流障碍。”
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