自闭症与肠道细菌

范式转变是一个被过度使用的术语。准确地说，它指的是对某个主题的观点发生彻底改变，比如从牛顿物理学转向爱因斯坦物理学，或者将板块构造引入地质学。这种事情是罕见的。然而，一项可能载入史册的真正的范式转变过程正在医学领域发生。即认识到，一直以来被忽视的体表和体内的数以千万计的非病原性细菌实际上对人们的健康非常重要。它们甚至可以帮助解释一些百思莫解的病况发展。

其中之一就是自闭症——近来常被称为自闭症谱系障碍(ASD)。ASD的特点是重复、刻板和常常受限的行为，比如点头，以及与其关联的，难以观察他人的情绪并与之交流。这些症状体现在两岁以上的孩子中。目前在美国，大约每59名儿童中有1名被诊断为自闭症。

到底是什么导致了自闭症呢？这个问题自20世纪中期汉斯·阿斯伯格(Hans Asperger)和利奥·坎纳(Leo Kanner)首次描述这种综合症以来就困扰着精神科医生和神经科医生。但有证据将矛头指向肠道细菌。最近发表的两项研究进一步支持这一观点——一项关于人体，一项关于验室啮齿动物。

亚利桑那州立大学的罗莎·Krajmalnik-布朗(Rosa Krajmalnik-Brown)和同事正在进行人体研究，其最新结果几周前发表在Scientific Report。这项研究也是受到了之前工作的启发，布朗博士和詹姆斯·亚当斯博士对20名自闭症儿童的肠道菌群进行了DNA测序，以发现存在哪些种类。他们发现，相比“神经正常”的人类肠道中寄居的上千种细菌，这些儿童的样本中缺少了几百种。其中之一需要注意是普雷沃氏菌(Prevotella)。它们通过发酵膳食纤维中其他难以消化的糖类聚合物来生存，在非洲等地的农民和狩猎采集者的消化道中很常见，在西欧和美国人中却很少见，在ASD儿童中则几乎不存在。

布朗博士和詹姆斯·亚当斯博士接着想到恢复缺失的细菌可能改善自闭症的症状。两年前，他们对18名年龄在7~16岁的自闭症儿童进行了治疗，称为微生物转移疗法(MTT)。依据儿童自闭症评定量表，其中的15名参与者被认为患有“严重”自闭症。

MTT类似已被用于治疗导致严重腹泻的艰难梭菌(Clostridium difficile)感染的方法，相当于是其加长版。它需要将一定剂量的仔细准备的健康个体的粪大肠菌(faecal bacteria)植到患者身上。研究人员首先给孩子们服用口服抗生素、肠道清洁剂和口服抗酸剂(以确保口服的微生物经过胃部还存活下来)。接着他们通过口服或直肠给药获取肠道细菌，然后持续7~8周每天服用抗酸剂辅助口服给药。

治疗10周后，孩子们的体内普雷沃氏菌数量增加了712倍。此外，另一细菌属，双歧杆菌(Bifidobacterium)的数量增加了四倍。双歧杆菌是所谓的“益生菌”(probiotic)——是消化系统中的关键菌属，维持着肠道菌群的健康。现在，两年后，虽然普雷沃氏菌有所下降，但它们仍然比实验开始前高84倍。与此同时，双歧杆菌进一步上升——比研究开始前高5倍。布朗博士说，这表明孩子们的肠道已经是健康的环境，可以自己培育有益的微生物。

最重要的是，肠道菌群的这些变化已经转变为行为变化。仅在治疗开始18周后，孩子们开始显示出自闭症症状的减轻。两年后，其中只有3人仍被评为严重，而有8人完全低于ASD的诊断建议值。因此，这8个现在被认为是神经正常。

肠道细菌究竟如何影响自闭症还是一个谜题。但第二项研究，由加州理工学院的萨尔基斯‧马兹马尼安领导的一个小组本周在Cell上发表，提供了线索。马兹马尼安博士和一群同事(同样有布朗博士参与)在老鼠身上进行了一种MTT。他们从神经正常和自闭症患者的粪便中采集细菌(症状从轻到重)并将其移植到数百只小鼠体内。然后他们将受体小鼠杂交并研究了这些杂交的后代——这些动物一出生就从母亲那里获得了移植的细菌。

他们在其中寻找啮齿类动物对应的ASD，而且他们找到了。携带自闭症人类供体的肠道细菌的大多数幼鼠显示出自闭症的特征。症状包括重复行为、与其他老鼠的接触和声音交流的减少、以及受限的运动。相比之下，植入正常菌属的小鼠没有一个最终患上自闭症。此外，马兹马尼安博士和他的团队还发现，人类捐赠者自闭症的程度也转移到受体小鼠身上。如果一个人的症状严重，那么那些接受其肠道细菌的老鼠也是如此。

马兹马尼安博士的研究也涉及到其中的机制问题。长期以来，一种名为γ-氨基丁酸(GABA，gamma-aminobutyric acid )的分子有很大的嫌疑。GABA是一种神经递质，这意味着它在神经细胞之间传递信号。特别的，它与另一种神经递质谷氨酸(glutamate)的作用相竞争，而谷氨酸可以激发大脑神经活动。研究显示，自闭症儿童的大脑中GABA含量低于正常水平(但令人费解的是，自闭症成人不是这样)。一些研究人员怀疑这种缺陷会抑制谷氨酸的兴奋活动，从而刺激重复行为。

马兹马尼安博士和同事们提供了支持这一想法的证据。他们收集了实验中的啮齿动物的粪便、血样和脑组织。当他们分析这些的时候，他们发现“自闭症”动物缺乏牛磺酸(taurine)和5-氨基戊酸(5-aminovaleric acid,)，这两种物质都可以激发GABA活动。

他们也从实验结果中总结了一些可能的治疗方案，在雌鼠怀孕之前几周，给携带自闭症诱导细菌小鼠提供缺失的物质以此检测以上结论。由此产生的后代虽然仍表现出一些自闭症的症状，但在评定量表上比未经治疗的雌性的后代得分好30％。

与此同时，这项在亚利桑那州的研究的成功促使美国食品和药物管理局(FDA)调研此事。一家总部设在马萨诸塞州名为Finch Therapeutics Group的公司，希望将MTT治疗自闭症的使用商业化，FDA现在已将其标记为“快速通道”状态，这将加快审查进程。布朗博士和亚当斯博士正在招募志愿者，针对患有自闭症的成年人进行大规模MTT试验，看看他们是否也能有所改善。看起来，范式确实在转变。